《Medical Hypotheses》：Beyond metabolic endotoxemia paradigm: The circulating lipopolysaccharidome as a determinant of low-grade inflammation and immunomodulation
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代谢内毒素血症因LPS跨肠屏障引发慢性炎症，但LPS结构异质性使其可激活或抑制TLR4信号。提出"循环脂多糖组学"概念，强调需解析LPS多样性及免疫调节机制。
阿莱杭德拉·瓦尔加斯-卡拉维奥（Alejandra Vargas-Caraveo）| 亚历杭德罗·马丁内斯-马丁内斯（Alejandro Martínez-Martínez）
墨西哥华雷斯市自治大学生物医学科学研究所化学生物科学系，华雷斯市32310
摘要
代谢性内毒素血症指的是肠道中的革兰氏阴性细菌释放脂多糖（LPS）进入血液的过程，这一过程与多种病理状态下的低度慢性炎症有关。尽管在受影响的患者中检测到LPS水平和促炎细胞因子水平升高，但在健康个体中也能检测到LPS，且不会引发炎症反应。
大多数研究认为任何循环中的LPS都会不可避免地激活TLR4并引发炎症，但忽略了LPS在不同细菌物种间的结构差异，这些差异可能导致LPS作为激动剂或拮抗剂发挥作用。此外，反复接触激动性LPS可诱导内毒素耐受性（ET），这是一种抑制后续炎症信号传导的调节现象。
因此，有必要超越“LPS轻微升高必然导致炎症”的简单观点，而是研究进入血液的LPS的结构多样性及其调节免疫反应的能力。这需要分离、纯化循环中的LPS，并对其进行全面的化学和免疫学分析。因此，作者提出使用“循环脂多糖组”（circulating lipopolysaccharidome）这一术语来描述血液中存在的LPS分子及其不同的免疫调节作用。认识到这种多样性有助于更好地理解LPS与TLR4之间的相互作用如何影响宿主免疫系统，从而为揭示低度慢性炎症与多种相关疾病之间的机制提供新的见解。
引言
代谢性内毒素血症是指在没有革兰氏阴性菌感染的情况下，血液中存在LPS的现象。循环中LPS的轻微升高与代谢性疾病、神经退行性疾病和自身免疫性疾病中的低度慢性炎症有关，这些疾病通常与富含脂肪的西方饮食有关[1,2]。高脂肪饮食引起的肠道菌群失调被认为是代谢性内毒素血症的一个促成因素甚至初始因素[3]，因为它会破坏紧密连接并增加肠道通透性，这种情况也受到压力和剧烈运动的促进，这种现象也被称为“肠漏”[4]。然而，健康个体中也会发生LPS的转移，且餐后LPS水平的升高并未伴随炎症标志物的升高[5]。最近的一项研究表明，大部分循环中的LPS是与蛋白质结合的，无法通过鲎细胞溶解物（LAL）检测法检测到，这意味着许多先前的研究仅测量了游离形式的LPS，从而产生了偏差。血清蛋白水解后可以揭示真实的LPS水平，健康人和肥胖者的水平相似，但肥胖者的餐后游离LPS水平更高[6]。其他生理机制还包括通过脂质吸收的跨细胞转运，其中乳糜微粒将LPS带入血液循环[7]。
肠道微生物群（GM）中包含大量革兰氏阴性细菌，其中拟杆菌门（Bacteroidetes）是最丰富的门类，而变形菌门（Proteobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）的比例较低。这个微生物群是循环中LPS的主要来源[8]。LPS位于革兰氏阴性细菌的外膜上，由O抗原、核心寡糖和脂质A组成，脂质A是跨属、种甚至菌株高度保守但结构多样的区域，并可受环境条件影响[9]。脂质A通过与MD2复合物的形式被TLR4识别，从而激活NF-κB信号通路并促进促炎介质的转录[10]。根据其结构的不同，脂质A可以作为TLR4的激动剂或拮抗剂：变形菌门来源的LPS是强激动剂，而拟杆菌门来源的LPS则表现为弱激动剂或拮抗剂[11,12]。
反复接触LPS还可以在先天免疫细胞中诱导内毒素耐受性（ET），其特征是促炎反应减弱和对过度炎症的防护作用。然而，并非所有拮抗性LPS都能产生这种效果[13]。总体而言，LPS的炎症潜力取决于其脂质A的组成，而这种组成在不同革兰氏阴性菌物种间存在很大差异。这凸显了需要重新审视“循环中LPS水平升高必然导致炎症”的假设，而是应关注循环中LPS的结构多样性及其调节免疫反应的能力。因此，代谢性内毒素血症应被视为这种结构多样LPS相互作用的结果，而不仅仅是慢性炎症的简单触发因素。
假设
普遍认为所有循环中的LPS分子都会引发炎症反应，但这一观点忽略了它们的结构多样性和多样的免疫调节作用。LPS在不同革兰氏阴性菌物种间存在差异，其与TLR4的相互作用取决于脂质A的性质，后者可能作为激动剂或拮抗剂。因此，低度慢性炎症更可以通过循环中LPS的多样性来解释，而不仅仅是其水平的轻微升高。
免疫系统遇到的大多数LPS来源于……
肠道微生物群中的革兰氏阴性菌
人类微生物群由多种真核生物、原核生物和病毒组成。一项分析51,052个人类肠道宏基因组样本的研究鉴定出了3,594种微生物[14]。迄今为止，尚未确定肠道微生物群中革兰氏阴性菌的确切比例。在针对具有不同健康状况和地理背景的数千个样本的大规模宏基因组研究中，……
循环脂多糖组的评估
循环中的LPS在脂质A区域具有结构多样性，可以作为TLR4的激动剂或拮抗剂。反复接触激动性LPS可以诱导内毒素耐受性（ET），抑制促炎细胞因子的释放。因此，代谢性内毒素血症（或循环脂多糖组）对慢性炎症的影响更多地取决于LPS的多样性及其诱导ET的能力，而非其水平的轻微升高（见图1）。
大多数实验研究使用的是大肠杆菌的LPS，但这种假设……
结论
血液中LPS分子的结构多样性（我们称之为“循环脂多糖组”）在调节宿主免疫系统中起着关键作用。脂质A区域的多样性既可能促进保护性耐受性，也可能引发炎症。这强调了进行全面表征的必要性，以阐明其生理功能并设计针对菌群失调和相关疾病的个性化疗法。
未来研究方向
伦理声明
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写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
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作者贡献声明
阿莱杭德拉·瓦尔加斯-卡拉维奥（Alejandra Vargas-Caraveo）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、方法论设计、概念构思。亚历杭德罗·马丁内斯-马丁内斯（Alejandro Martínez-Martínez）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。
资金支持
本研究未获得任何资金或财务支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
