Corylin 通过靶向 RAG1 抑制炎症来改善糖尿病性骨质疏松症

糖尿病骨质疏松（DOP）的炎症与骨代谢紊乱是治疗难点，Corylin通过调控RAG1抑制炎症并促进骨形成。

　　
本研究聚焦糖尿病骨疏松（DOP）的发病机制与治疗新策略，通过系统性的实验设计揭示了天然黄酮类化合物corylin的双重调控作用及其分子机制。研究团队以糖尿病诱导的小鼠模型为对象，结合体外细胞实验与体内治疗观察，首次证实corylin在糖尿病骨代谢紊乱中的治疗潜力，并发现RAG1基因作为关键调控靶点的生物学意义。

在病理机制层面，研究揭示了糖尿病与骨质疏松的交互作用机制。长期高血糖通过激活炎症通路（如NF-κB和MAPK信号轴）导致骨微环境失衡，表现为成骨细胞功能抑制与破骨细胞活性增强的恶性循环。这种慢性炎症状态不仅加速糖尿病患者的骨量流失，更通过形成恶性循环（炎症-代谢异常-骨代谢紊乱）显著增加脆性骨折风险。值得注意的是，研究团队创新性地将炎症调控与骨代谢调节相结合，突破了传统治疗中单一靶点干预的局限。

体外实验采用脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞模型，系统评估了corylin的抗炎与骨代谢调节能力。实验发现corylin能显著抑制LPS诱导的炎症因子（IL-6、TNF-α）分泌，同时促进成骨分化相关标志物（OCN、ALP）的表达。特别值得关注的是，corylin通过双重机制调节骨代谢：一方面增强成骨细胞增殖分化能力，另一方面抑制破骨细胞前体向成熟破骨细胞的转化。这种双重调节作用有效维持了骨重建的动态平衡，为治疗提供了新思路。

体内实验采用链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型，通过微CT、生物力学检测和病理学分析，证实口服corylin能显著改善糖尿病相关的骨密度（BMD）和骨结构参数（如骨小梁厚度和连接度）。机制研究显示corylin通过调控巨噬细胞极化状态，抑制促炎因子分泌并促进抗炎因子产生，从而改善全身和局部炎症反应。分子层面，结合分子对接与表面等离子共振（SPR）实验，首次明确corylin与RAG1蛋白的特异性结合，并通过RNA干扰技术验证了RAG1在corylin疗效中的核心作用。

研究创新性地建立了糖尿病骨疏松的"炎症-骨代谢"调控网络模型。RAG1作为核心分子，通过调控NFATc1信号通路影响巨噬细胞分化方向：在corylin干预下，RAG1表达上调促进M2型巨噬细胞（抗炎/促成骨）极化，同时抑制M1型巨噬细胞（促炎/促破骨）活性。这种双向调控机制有效打破糖尿病骨代谢紊乱的恶性循环，为多靶点治疗提供了理论依据。

临床转化价值方面，研究证实corylin可通过口服途径有效进入骨代谢微环境，其生物利用度达68.3%（通过SPR实验测定），且无明显肝肾功能损害。与现有抗骨质疏松药物相比，corylin具有独特的优势：既能改善血糖控制（通过激活AMPK通路），又能同步修复骨代谢，且未出现传统降糖药（如SGLT2抑制剂）导致的骨密度下降副作用。这种"一药多效"的特性使其在糖尿病合并骨质疏松患者的治疗中具有显著优势。

在技术方法层面，研究团队构建了多维度验证体系：①体外实验采用原代骨髓间充质干细胞（BMSCs）和单细胞贴壁法分离破骨细胞前体，结合流式细胞术精确评估细胞分化状态；②体内实验通过微CT三维重建结合双能X线骨密度仪实现骨结构定量分析；③分子互作研究采用SPR结合分子动力学模拟，精准测定corylin与RAG1的结合常数（KD=0.32μM）；④机制验证采用条件性RNA干扰技术，在BMSCs和巨噬细胞中特异性敲低RAG1，证实其介导作用。

该研究为天然产物治疗代谢性骨病提供了重要范式。通过解析corylin作用靶点（RAG1）与信号通路（NFATc1），不仅揭示了糖尿病骨疏松的分子机制新视角，更开创了"抗炎-促骨形成"协同治疗的药物开发新路径。后续研究可进一步探索corylin对糖脂代谢的调节机制，以及其在糖尿病前期患者中的预防性应用价值。该成果已获得国家自然基金（82000845等）资助，相关专利正在申请中，具有显著的临床转化潜力。