脑年龄差距：预测帕金森病疾病进展的新型生物标志物

《npj Parkinson's Disease》：Brain age gap as predictor of disease progression in Parkinson’s disease

本研究针对帕金森病(PD)疾病进展高度异质性的临床难题，通过分析帕金森病进展标记计划(PPMI)队列中451例早期PD患者和172例健康对照(HC)的结构磁共振成像(MRI)灰质体积(GMV)，系统评估了脑年龄差距(BAG)的预测价值。研究发现，快速进展型PD患者基线BAG高达3.0年，且每年以0.42年的速度增加，BAG升高与更严重的基线症状、多领域认知功能更快衰退、轻度认知障碍(MCI)发生风险增加以及纵向多巴胺转运体扫描(DaTSCAN)显示更快的多巴胺能神经元丢失显著相关。基于BAG的患者分层可使随机临床试验(RCT)所需样本量减少23%-58%。结果表明BAG可作为PD疾病进展的预后生物标志物，有望加速疾病修饰疗法的研发。

　　

在神经退行性疾病领域，帕金森病(Parkinson's Disease, PD)以其复杂的临床表现和高度异质性的疾病进程著称。这种异质性不仅给患者的个体化临床管理带来巨大挑战，更严重制约了旨在开发疾病修饰疗法(disease-modifying treatments)的临床试验的统计效能。许多有潜力的新药在临床试验中折戟沉沙，并非完全无效，而是因为试验人群的疾病进展速度差异巨大，稀释了整体治疗效果。一个典型的例子是单克隆抗体prasinezumab的临床试验，其总体结果未达主要终点，但事后分析显示，若将试验人群限定在“快速进展”亚型，则能观察到显著的治疗效果。这凸显了在临床试验早期精准识别不同进展速度患者亚群的重要性。然而，现有的分层策略多依赖于冗长的纵向临床随访数据，这在实践中有很大局限性。因此，寻找一个能在基线期（即试验开始时）客观、准确预测个体疾病进展轨迹的生物标志物，已成为帕金森病研究领域的迫切需求。

在此背景下，由Tom Hahnel等人领导的研究团队将目光投向了“脑年龄”(Brain Age)这一新兴概念。大脑的生理老化会伴随结构上的变化，通过结构磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)数据，利用机器学习算法可以估计出一个人的“脑年龄”。脑年龄与实际 chronological age（时序年龄）之间的差值，即为脑年龄差距(Brain Age Gap, BAG)。正值的BAG意味着大脑结构比其实际年龄更显“老态”，通常被视为大脑健康完整性下降的标志。在阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)中，BAG增加的现象（约3-8年）已得到较多关注，并被证明能预测疾病进展。在帕金森病中，虽也有研究报道了BAG的增加（0.7-4.4年不等），但其预测疾病进展和用于患者分层的潜力尚未被深入探索。

发表在《npj Parkinson's Disease》上的这项研究，旨在系统性地探讨BAG在预测帕金森病疾病进展中的价值。研究团队利用来自帕金森病进展标记倡议(Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI)这一大型前瞻性队列的数据，纳入了451名早期PD患者和172名健康对照(Healthy Controls, HC)。为了更精确地比较处于不同疾病阶段的患者，研究采用了一种名为“潜在疾病时间”(Latent Disease Time)的统计方法，对分析进行了校正，使得所有患者在一个统一的、反映真实疾病阶段的“时间轴”上进行比较。

关键技术方法包括：从结构MRI中提取灰质体积(Gray Matter Volume, GMV)进行体素水平和脑区水平的分析；系统评估并选择了三种不同的脑年龄预测模型（结合两种偏差校正方法），最终选用基于LASSO回归的模型（S0_R4+LR）及其相应的偏差校正方法用于BAG计算；使用线性混合效应模型分析BAG与临床评分进展的关联；应用Cox比例风险模型评估BAG对认知下降和轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)风险的预测能力；并通过模拟随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)来评估基于BAG分层的临床实验优化效果。

脑年龄模型的选择与验证

研究人员首先在健康对照(HC)中严格评估了不同的脑年龄预测工作流程。最终选定的模型（无平滑、4毫米重采样结合LASSO回归，并采用Beheshti等人的方法进行偏差校正）表现出色：脑年龄与时序年龄高度相关（皮尔逊相关系数r=0.90），平均绝对误差(Mean Absolute Error, MAE)为4.34年。重要的是，校正后HC组的平均BAG为0.00年，且BAG与时序年龄无相关性，表明偏差校正成功。该模型在PD患者中也表现出良好的重测信度（一致性相关系数0.89）和纵向一致性。

PD患者的脑年龄差距

将选定的模型应用于PD队列后，研究发现PD患者的平均BAG为1.06年，显著高于零，表明PD患者的大脑存在整体上的加速老化。这一结果与既往文献报道的范围相符。值得注意的是，PD患者中脑年龄预测的MAE（5.08年）略高于HC组，这可能反映了疾病本身引入的变异性。

BAG在PD进展亚型间的差异

研究的一个关键发现是BAG在不同疾病进展亚型间的显著差异。与健康对照组相比，快速进展型PD患者的基线BAG显著更高（差异为3.00年），也显著高于缓慢进展型患者（差异为2.02年）。而缓慢进展型患者的BAG与健康对照组无显著差异。纵向分析进一步揭示，快速进展型患者的BAG以每年0.42年的速度显著增加，意味着其大脑老化速度比预期快42%；相反，缓慢进展型患者的BAG随时间推移没有显著变化。这表明，观察到的PD患者整体BAG增加，主要是由一小部分快速进展型患者所驱动。

BAG与临床评分的相关性

研究人员深入分析了基线BAG与一系列临床指标的关系，包括基线严重程度和纵向进展速度。研究发现，较高的基线BAG与更差的基线认知评分、运动评分（如MDS-UPDRS III）以及总体疾病严重程度评分相关。更重要的是，BAG显示出对纵向认知衰退的预测能力：它与多个认知领域（包括符号数字模态测验SDMT、语言流畅性任务VFT、字母数字排序测试等）的更快下降显著相关。生存分析表明，基线BAG每增加1年，发生整体认知下降的风险增加2%，发展为轻度认知障碍(MCI)的风险增加4%。然而，BAG与基线或纵向的非认知症状（如自主神经功能障碍、焦虑、抑郁等）无关。在生物标志物方面，较高的BAG预示着在纵向DaTSCAN扫描中尾状核和整体纹状体的多巴胺能神经末梢退化更快，但与基线DaTSCAN摄取率、脑脊液中阿尔茨海默病相关病理标志物（Aβ₄₂, p-tau）或神经丝轻链(Neurofilament Light Chain, NfL)的水平无关。这表明BAG提供的预测信息是独立的，并非由阿尔茨海默共病理或广泛的神经变性所完全解释。

基于BAG的临床试验优化

基于BAG对认知衰退的显著预测能力，研究团队模拟了BAG作为患者分层工具在临床试验中的应用。模拟设定一个为期两年、以认知复合评分（综合了HVLT-IR、LNS、MoCA、SDMT等测试）为主要终点的RCT，假设药物能减缓30%的认知下降速度。结果显示，若不进行分层，需要1218名患者才能达到80%的统计效能。而如果仅纳入基线BAG高于第50、70、90百分位数的患者，所需样本量可分别减少23%（930人）、28%（874人）和58%（507人）。使用单一认知评分作为终点时，样本量缩减的比例甚至更高。

研究结论与意义

这项探索性研究有力地表明，从常规结构MRI中衍生出的脑年龄差距(BAG)是一个有前景的预后生物标志物，能够有效区分帕金森病的进展亚型，特别是识别那些具有快速认知衰退高风险的患者群体。研究证实，BAG的增加主要集中于快速进展亚型，而大多数缓慢进展的PD患者其大脑结构与同龄健康人相似。BAG不仅能反映基线的疾病严重程度，更能独立预测未来认知功能的下降速度和多巴胺能神经元退行的进程。

其最重要的潜在应用价值在于优化临床实验设计。通过基线BAG进行“预后富集”(prognostic enrichment)，可以筛选出更可能出现临床进展（尤其是认知衰退）的患者进入试验，从而在更小的样本量、更短的观察期内检测出治疗药物的效果，显著提高研发效率，加速疾病修饰疗法的开发。这种基于单次、客观的MRI检查的分层策略，与需要纵向临床数据的传统方法形成互补，具有更好的临床可行性和应用前景。

当然，研究也存在一些局限性，如其结论基于早期PD患者队列（PPMI），在疾病晚期阶段的适用性有待验证；拥有纵向MRI数据的患者数量有限等。未来研究可在更广泛的人群中验证结果的稳健性，并探索将BAG与数字生物标志物、遗传信息等多模态数据结合，以进一步提升对个体患者疾病轨迹预测的准确性。

总之，这项研究为理解帕金森病的异质性提供了新的神经影像学视角，并为克服临床实验面临的挑战提供了一种切实可行的工具。脑年龄差距这一指标，有望在迈向帕金森病精准医疗的道路上发挥重要作用。