激素疗法可降低重症酒精性肝炎患者急性肾损伤发生率：一项前瞻性多中心研究分析

《Scientific Reports》：Steroid therapy is linked to lower incidence of acute kidney injury in patients with severe alcohol-associated hepatitis

本研究针对重症酒精性肝炎（sAH）患者急性肾损伤（AKI）风险因素不明、激素治疗对肾脏结局影响未知的临床难题，通过对VTL-308试验151例患者进行事后分析，发现AKI与90天死亡率显著相关（sHR=8.74），而糖皮质激素治疗可独立降低AKI发生风险（sHR=0.47），但一旦发生AKI后激素治疗不能促进肾功能恢复。该研究首次系统揭示激素疗法在sAH中的肾脏保护作用，为临床决策提供重要依据。

　　

在全球范围内，酒精相关性肝病的发病率持续攀升，其中重症酒精性肝炎（severe alcohol-associated hepatitis, sAH）更是一种进展迅速、死亡率极高的炎症性肝病。患者通常在近期大量饮酒后出现急性肝损伤，约20-30%的患者在90天内死亡，其严重程度不容小觑。在sAH的多种并发症中，急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）尤为棘手——它不仅发生频繁，更是导致患者死亡的关键因素之一。

尽管AKI在失代偿性肝硬化和慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）中的研究已较为深入，但在sAH这一特殊群体中，AKI的发病率、风险因素和临床意义仍不明确。与肝硬化不同，sAH患者可能没有晚期肝纤维化背景，却伴随着更显著的全身性炎症反应。这种炎症驱动可能使sAH相关AKI的病理机制独具特色，而非简单的"肝肾综合征"。

目前，糖皮质激素是sAH唯一得到认可的药物疗法，主要通过抑制过度炎症反应来改善肝功能。然而，激素治疗是否会影响肾脏结局，是降低AKI风险还是可能加重损伤，这些问题一直悬而未决。解开这个谜团对临床实践至关重要，因为AKI的发生往往意味着治疗策略的重大调整。

为了回答这一关键问题，由Laura Buttler领衔的研究团队开展了一项深入的事后分析，数据来源于前瞻性多中心VTL-308临床试验。该研究聚焦151名sAH患者，旨在明确AKI的发生率和死亡率影响，探索AKI发展的预测因素，评估激素治疗对AKI风险的作用，并识别与AKI逆转相关的因素。研究成果近期发表在《Scientific Reports》上，为sAH的肾脏并发症管理提供了新的见解。

研究采用多学科方法整合了临床数据统计分析和竞争风险模型。关键技术方法包括：基于国际腹水俱乐部（International Club of Ascites, ICA）标准的AKI定义和分期系统；针对151名sAH患者的前瞻性多中心队列数据（来源于VTL-308试验）；考虑肝移植（LTx）和死亡为竞争事件的精细统计模型；以及针对激素治疗时效性设计的时依性分析（时间截尾模型）。此外，研究还采用了倾向评分匹配（propensity score matching）以减少混杂偏倚，确保结果可靠性。

发病率与严重程度

在90天随访期内，总计63名患者（41.7%）发生了AKI。在可获得详细分级的40名患者中，70%为AKI 1期，27.5%为AKI 2期，仅2.5%为AKI 3期。AKI发生的中位时间为3天，发生AKI的患者死亡中位时间为29天，而未发生AKI组为46天，虽未达统计学显著（p=0.07），但已显示趋势差异。

AKI对死亡率的影响

竞争风险分析（考虑肝移植为竞争事件）显示，AKI与90天死亡率显著增加相关（sHR=8.74；95% CI：3.43-22.26；p<0.001）。将AKI作为时依性协变量的Cox回归分析进一步证实了这一强烈关联（HR=12.05；95% CI：4.62-31.08；p<0.001），表明AKI是sAH患者预后的独立危险因素。

AKI的预测因素

在多变量竞争风险模型中，较高的胆红素水平（sHR=1.06；95% CI：1.02-1.11；p=0.003）是AKI发生的独立危险因素。相反，糖皮质激素治疗与AKI风险降低独立相关（sHR=0.47；95% CI：0.27-0.84；p=0.01）。其他临床和实验室参数如白细胞计数（WBC）、国际标准化比值（INR）、尿素水平以及是否存在肝硬化，均未显示与AKI发生有显著关联。

激素治疗对AKI发生率的影响

分析揭示激素治疗与AKI风险降低显著相关。在调整胆红素水平后，多变量竞争风险模型显示激素的保护作用依然稳健（sHR=0.47）。为考虑随访期间激素暴露的变化，研究者进行了时间截尾分析，即当患者停用激素时即被截尾。该分析进一步强化了激素的保护关联（多变量sHR=0.25；95% CI：0.11-0.55；p=0.001）。倾向评分匹配分析也支持这一结论（sHR=0.46；p=0.01），显著降低了潜在的混杂偏倚。

单变量分析

多变量分析

sHR

95% CI下限

95% CI上限

p值

sHR

95% CI下限

95% CI上限

p值

激素

0.49

0.28

0.88

0.02

0.47

0.27

0.84

0.01

胆红素

1.06

1.02

1.104

0.004

1.06

1.02

1.11

0.003

时间截尾激素使用分析

激素

0.26

0.11

0.58

0.001

0.25

0.11

0.55

0.001

胆红素

1.06

1.02

1.11

0.006

1.07

1.02

1.11

0.004

表2. 糖皮质激素治疗对AKI风险的影响。竞争风险分析揭示了激素摄入与AKI发生风险降低相关。

与AKI逆转相关的因素

在AKI患者中，Cox回归分析显示激素治疗与AKI逆转（即血肌酐恢复至基线值0.3 mg/dl以内）无显著相关性（HR=1.15；95% CI：0.51-2.57；p=0.74）。较高的胆红素水平与AKI逆转概率降低相关（HR=1.00；p=0.046）。接受白蛋白治疗的患者肾脏恢复可能性也更低（HR=0.36；95% CI：0.18-0.74；p=0.01），这可能反映了治疗选择偏倚，即病情更重的患者更可能使用白蛋白。

本研究结论明确指出，AKI是sAH患者常见且致命的并发症，与90天死亡率增加8-12倍密切相关。高胆红素血症是AKI发生的独立危险因素，凸显了肝肾功能之间的紧密联系。最具临床意义的发现是，糖皮质激素治疗与AKI发生风险降低独立相关（风险降低约53-75%），但这种保护作用具有时机依赖性——它主要在AKI发生前起预防作用，一旦AKI已经发生，则不能促进肾功能恢复。

这一发现与炎症驱动性AKI的病理生理机制相吻合。在AKI早期，肾小管上皮细胞主要表现为炎症和应激反应，而结构完整性尚存。在此阶段，激素的抗炎作用可能阻止损伤进展至不可逆阶段。但当结构性损伤（如急性肾小管坏死）形成后，激素难以促进细胞再生，因此对逆转AKI效果有限。胆红素水平越高，AKI逆转越困难，也支持了胆酸肾病（cholemic nephropathy）等直接毒性机制参与晚期肾损伤的观点。

这项研究的优势在于使用了前瞻性收集的多中心数据、应用了严谨的竞争风险模型以减少 immortal time bias（ immortal time bias， immortal时间偏倚）、并进行了多重敏感性分析验证结果的稳健性。局限性包括样本量相对有限、部分患者AKI分级信息缺失、以及激素使用非随机化分配带来的潜在残余混杂。

总之，这项研究首次在sAH群体中系统证实了激素疗法对AKI的预防保护作用，为临床医生在sAH患者中合理使用激素提供了重要的肾脏安全性证据。未来需要前瞻性研究进一步验证这一发现，并探索激素肾脏保护作用的具体分子机制，以期最终改善sAH这一危重疾病的患者预后。