综述：岩藻糖基转移酶在健康与疾病中的结构、功能及意义

《Nature Communications》：Structure, function, and implications of fucosyltransferases in health and disease

本综述系统阐述了岩藻糖基转移酶（FUTs）家族的结构特征、催化机制及其在生理病理过程中的核心作用。文章整合结构生物学与功能研究进展，揭示了FUTs通过调控糖基化修饰参与细胞通讯、免疫调控和癌症转移的分子基础，并展望了其作为疾病生物标志物和治疗靶点的转化医学潜力。

　　

在生命科学领域，蛋白质的翻译后修饰是调控其功能多样性的关键机制之一。其中，糖基化作为最复杂的修饰方式之一，通过糖链与蛋白质或脂质的共价连接，形成糖缀合物，参与细胞识别、信号转导和免疫应答等核心生物学过程。岩藻糖基化作为一种重要的糖基化修饰，由岩藻糖基转移酶（FUTs）催化完成，其在胚胎发育、免疫调节和癌症进展等生理病理过程中扮演着关键角色。

岩藻糖基转移酶的分类与特征

人类基因组编码13种FUTs，根据其催化的糖苷键类型和底物特异性，可分为四大类：α1,2-岩藻糖基转移酶（FUT1、FUT2）、α1,3/4-岩藻糖基转移酶（FUT3-FUT7、FUT9）、α1,6-岩藻糖基转移酶（FUT8）以及蛋白O-岩藻糖基转移酶（POFUT1-POFUT4）。这些酶均利用鸟苷二磷酸-岩藻糖（GDP-Fuc）作为供体底物，将岩藻糖以α构型转移到糖链、脂质或特定蛋白质结构域的丝氨酸/苏氨酸残基上。

FUT1和FUT2负责合成H抗原，是ABO血型系统的基础，并在组织特异性表达和底物偏好上有所不同。α1,3/4-FUTs则参与Lewis抗原（如sLeX和sLeA）的合成，这些抗原是选择素（E-选择素、P-选择素）的配体，在白细胞归巢和肿瘤细胞转移中起核心作用。FUT8是唯一催化N-糖链核心岩藻糖基化的酶，该修饰显著影响糖蛋白的稳定性和功能。POFUTs则直接修饰蛋白质中的EGF样结构域、TSR结构域和EMI结构域，从而调控Notch等关键信号通路。

进化与系统发育

系统发育分析将FUTs分为两大分支：Clade 1包含POFUT1、POFUT2、FUT1、FUT2和FUT8；Clade 2则包含POFUT3、POFUT4以及FUT3-FUT7和FUT9。这种进化上的分化与它们对GDP-岩藻糖的识别模式和构象灵活性差异相关，为其功能特异性提供了分子基础。值得注意的是，植物来源的FUTs仅存在于Clade 2，而与古菌同源的FUTs则与POFUT3/POFUT4聚为一支，暗示了共同的祖先。

岩藻糖基化的生物学功能

岩藻糖基化通过修饰细胞表面的糖缀合物，广泛参与细胞间相互作用、蛋白质折叠稳定性以及细胞内信号转导的调控。

在细胞间相互作用方面，FUT1和FUT2合成的H抗原、LeY和Globo H等结构影响细胞粘附和信号传导。α1,3/4-FUTs合成的sLeX/sLeA是选择素介导的粘附事件的关键分子，驱动白细胞炎症募集和肿瘤细胞血行转移。FUT7是白细胞sLeX合成的主要酶类，而FUT9则在神经系统发育中调控LeX表达。FUT8介导的核心岩藻糖基化稳定了E-钙黏蛋白等粘附分子，并影响T细胞受体信号转导。POFUT1对Notch受体的修饰是其信号激活所必需的，而POFUT2则通过修饰TSR结构域影响细胞外基质重塑。

在蛋白质稳定性方面，内质网中的POFUT1和POFUT2作为构象敏感酶，仅修饰正确折叠的底物，从而保障Notch受体和血栓孢蛋白等蛋白的成熟与分泌。核心岩藻糖基化也参与维持许多糖蛋白的结构完整性。

在信号转导中，FUTs通过修饰EGFR、TGF-β受体、整合素等细胞表面受体，调控MAPK/ERK、PI3K/Akt、Wnt和Notch等重要通路。例如，FUT1和FUT2能激活PI3K/Akt通路；FUT3增强TGF-β信号驱动上皮-间质转化（EMT）；FUT8缺失会损害中枢神经系统的长时程增强效应。

FUTs的结构特性

所有FUTs均采用经典的GT-B折叠构象，包含两个相对的Rossmann样结构域，形成中央裂隙以容纳底物。Clade 1和Clade 2酶在GDP-Fuc识别机制上存在显著差异。与许多需要金属辅因子的糖基转移酶不同，FUTs的催化不依赖金属离子，而是依靠活性位点内精确排列的氨基酸侧链网络。尽管如此，二价金属离子如Mn²⁺能在体外以同工酶特异性的方式调节FUTs活性。

高分辨率结构分析揭示了酶特异性的结构基础。例如，FUT9的晶体结构显示其活性位点由一个独特的表面空腔构成，由四个柔性环包围，决定了其对非唾液酸化LacNAc的偏好性。FUT8则具有独特的模块化结构，包括N端α螺旋结构域和C端SH3样结构域，这些结构域协同促进其形成稳定的多聚体并增强酶活性。POFUT1和POFUT2虽然共享GT-B折叠，但具有不同的环状结构以适应其各自的蛋白质底物（EGF样结构域和TSR结构域）。

催化机制

FUTs均通过双分子亲核取代（S_N2）反应机制催化岩藻糖转移，导致异头碳构型翻转。尽管共享相同的化学原理，不同FUTs采用了独特的结构解决方案。在FUT8中，GDP-Fuc的结合诱导环1和环2发生构象变化，使Glu373作为催化碱发挥作用。在POFUT1中，GDP-Fuc的β-磷酸基团充当最终的催化碱，而Asn51作为质子穿梭体。POFUT2则利用Glu52作为催化碱，并且其活性位点高度暴露于溶剂，水分子在底物识别和催化中扮演重要角色。

FUTs在健康与疾病中的作用

癌症是FUTs研究最深入的疾病领域。FUTs的异常表达通过改变细胞粘附、促进EMT、激活致癌信号通路和介导免疫逃逸，驱动肿瘤进展和转移。例如，FUT3、FUT6和FUT7的上调增加了sLeX/sLeA的表达，促进肿瘤细胞与内皮E-选择素的结合，从而加速转移。FUT8的过表达通过核心岩藻糖基化修饰多种生长因子受体，增强其信号活性，并与多种癌症的不良预后相关。POFUT1通过激活Notch信号通路在多种癌症中发挥致癌作用。

在炎症性疾病中，FUT7介导的sLeX合成对于白细胞向炎症部位募集至关重要。FUT2基因多态性（分泌者表型）与炎症性肠病易感性相关。FUT8缺陷会加剧神经炎症和肺气肿样病变。

在感染性疾病中，岩藻糖基化修饰作为病原体结合的受体，也参与宿主防御。例如，FUT2非分泌者个体对诺如病毒某些株系具有抵抗力，但更容易发生克罗恩病。FUT8被多种病毒（如HCV、HBV）利用以促进病毒复制和免疫逃逸。

FUT抑制与调节策略

靶向FUTs已成为一种有前景的治疗策略。抑制策略主要包括：1）基于底物的抑制剂，如GDP-Fuc模拟物或岩藻糖前体药物（如2-氟岩藻糖，SGN-2FF），它们通过代谢途径转化为活性形式，全局性抑制岩藻糖基化；2）双底物抑制剂，同时结合供体和受体结合位点，以期获得高亲和力和选择性；3）通过高通量筛选发现非糖类小分子抑制剂；4）表观遗传调控FUTs表达。然而，由于FUTs活性位点的高度保守性，开发高选择性抑制剂仍面临挑战。目前，只有少数FUT抑制剂（如SGN-2FF）已进入临床试验阶段。

治疗应用

FUTs及其催化的糖基化修饰在临床中具有多重应用价值。首先，它们可作为疾病诊断和预后的生物标志物（如CA19-9）。其次，利用FUTs（如FUT6、FUT7）进行离体细胞表面糖基化工程（例如，增强造血干细胞或间充质干细胞表面的E-选择素配体表达），可以改善细胞疗法的归巢和植入效率，相关临床试验正在进行中。此外，抑制FUTs（尤其是FUT8）以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，是肿瘤免疫治疗的一个新兴方向。

结论与展望

FUTs通过精确调控岩藻糖基化修饰，在生命活动中扮演着核心角色。随着结构生物学、计算模拟和化学生物学技术的进步，我们对FUTs的理解日益深入。未来研究需要致力于解析更多FUTs的三维结构、开发同工酶选择性抑制剂、阐明其组织和细胞特异性调控网络，并推动基于FUTs的精准诊断和治疗策略的临床转化。克服当前在酶选择性、药物递送和体内有效性方面的挑战，将有望使FUTs成为对抗癌症、炎症和感染性疾病的新型治疗靶点。