HTRA1/长链非编码RNA HTRA1-AS1主导年龄相关性黄斑变性网状假性玻璃膜疣遗传风险且无补体参与

《Nature Communications》：HTRA1/lncRNA HTRA1-AS1 dominates in age-related macular degeneration reticular pseudodrusen genetic risk with no complement involvement

本研究针对年龄相关性黄斑变性(AMD)的重要亚型——网状假性玻璃膜疣(RPD)，通过大规模全基因组关联分析(GWAS)揭示染色体10q26位点(ARMS2/HTRA1/HTRA1-AS1)是RPD特异性遗传风险因子，而传统AMD风险位点CFH未见关联。研究人员整合多队列数据(n=13,985)、视网膜表达数量性状位点(eQTL)和全基因组测序(WGS)技术，发现HTRA1-AS1在视网膜中表达受遗传调控且与光感受器外节厚度相关，为AMD亚型分型机制研究提供新方向。

　　

在眼科疾病研究领域，年龄相关性黄斑变性(AMD)始终是导致老年人不可逆视力丧失的主要原因。这种复杂的视网膜疾病具有明显的遗传倾向，但其发病机制尚未完全阐明。更值得关注的是，AMD中存在一种特殊亚型——网状假性玻璃膜疣(RPD)，这种在视网膜下空间积累的独特沉积物与疾病快速进展、视力功能恶化及治疗预后差密切相关。尽管研究表明约30%的中期AMD患者和高达60%的晚期患者存在RPD，但驱动RPD形成的遗传因素及其生物学基础一直是未解之谜。

传统观点认为，补体通路基因(特别是染色体1上的CFH基因家族)是AMD最主要的遗传风险因素。然而，关于RPD是否共享相同的遗传基础，先前的研究结果相互矛盾，可能源于样本量不足或表型定义不一致。随着光学相干断层扫描(OCT)技术的普及，RPD的检测准确性大幅提高，为开展精准遗传研究创造了条件。

正是在这样的背景下，由14个国际队列组成的RPD研究联盟在《Nature Communications》上发表了突破性研究成果。为了厘清RPD特异的遗传架构，研究团队进行了精心设计的遗传学分析：首先比较AMD伴RPD与不伴RPD的个体，以识别RPD特异性风险位点；然后与健康对照组对比，验证已知AMD风险位点。这种多层次分析策略确保了发现的可靠性。

关键技术方法概述

研究整合了14个队列的13,985名参与者(2,165名AMD+/RPD+、4,181名AMD+/RPD-和7,639名对照)，采用全基因组关联研究(GWAS)meta分析。对极端表型个体进行全基因组测序(WGS)，利用人工智慧(AI)算法量化OCT影像中的RPD范围。结合两个独立的人视网膜死后RNA测序数据集(NEI队列404名捐赠者、Genentech队列119名捐赠者)进行表达数量性状位点(eQTL)分析，并与视网膜厚度等性状进行共定位分析。

结果

GWAS meta分析揭示染色体10特异性风险位点

当研究人员比较AMD+/RPD+与AMD+/RPD-个体时，发现了一个引人注目的现象：只有染色体10q26位点(ARMS2/HTRA1)显示出全基因组显著关联，而染色体1上的CFH基因家族完全缺失。这一发现与传统AMD遗传架构形成鲜明对比，表明RPD具有独特的遗传基础。

RPD范围与遗传风险的相关性

通过AI算法量化RPD范围的分析进一步支持了这一发现。携带染色体10风险SNP rs11200638的个体显示出明显的剂量依赖效应——风险等位基因数量越多，RPD范围越大。相比之下，CFH基因的变异与RPD范围无显著关联。

HTRA1-AS1的核心作用

深入分析发现，RPD风险区域包含一个长链非编码RNA基因——HTRA1-AS1。eQTL分析显示，风险等位基因与HTRA1-AS1表达增加显著相关，同时与HTRA1表达减少相关。这种反向调控关系在多个视网膜组织中得到验证，提示HTRA1-AS1可能在调控HTRA1表达中发挥作用。

共定位分析连接遗传风险与视网膜结枸

研究人员还将RPD遗传风险与视网膜微观结构联系起来。共定位分析表明，RPD风险单倍型与光感受器外节(OS)厚度减少显著相关，特别是在视网膜的旁中心凹区域——这正是RPD沉积的常见部位。这一发现为理解遗传风险如何影响视网膜结构提供了直接证据。

极端表型验证

对极端RPD表型个体的全基因组测序显示，风险等位基因在AMD+/RPD++个体中的频率高达0.6，显著高于普通AMD+/RPD+个体(0.44)和对照组(0.25)， odds ratio(OR)达到6.54，进一步证实了该位点与RPD风险的强相关性。

结论与意义

这项研究首次通过大规模、精心设计的遗传学分析证实，染色体10q26位点(特别是HTRA1-AS1)是RPD特异的遗传风险因子，而传统AMD风险因子CFH在RPD发病中不起主要作用。这不仅解释了先前研究中的矛盾结果，更重要的是揭示了AMD不同亚型可能存在不同的遗传机制。

研究发现HTRA1-AS1这一长链非编码RNA在RPD发生中的核心作用，为理解AMD亚型分型的分子机制开辟了新方向。同时，遗传风险与视网膜厚度的共定位，特别是与光感受器外节结构的关联，将遗传风险与临床表型有机连接起来。

这些发现对AMD的精准医疗具有重要意义：首先，强调了RPD作为独立AMD亚型的重要性，可能需要不同的治疗策略；其次，HTRA1-AS1作为潜在治疗靶点值得进一步探索；最后，研究建立的遗传风险模型有助于识别高危人群，实现早期干预。

随着对HTRA1-AS1功能机制的深入研究，以及在不同人群中的验证，我们有望更全面地理解AMD的异质性，最终为不同亚型患者开发个性化治疗方案。