Mammo-AGE：基于乳腺X线影像深度学习的乳腺生物年龄评估及其在乳腺癌风险预测中的价值

《Nature Communications》：Mammo-AGE: deep learning estimation of breast age from mammograms

本研究针对乳腺生物年龄评估缺乏无创影像学生物标志物的临床需求，开发了基于多视角乳腺X线影像的深度学习模型Mammo-AGE。该模型在包含44,497名女性95,826张乳腺X线片的五大数据集上验证显示，乳腺年龄预测平均绝对误差为4.2-6.1年，且乳腺年龄差（预测年龄-实际年龄）与乳腺癌风险显著相关（风险比1.013-1.022）。研究表明乳腺影像年龄可作为新型生物衰老标志物，为个性化乳腺癌筛查提供新策略。

　　

在全球女性恶性肿瘤中，乳腺癌发病率持续位居首位，已成为威胁女性健康的重大公共卫生问题。尽管年龄是乳腺癌最明确的危险因素之一，但传统日历年龄无法准确反映个体乳腺组织的真实生物学状态。研究表明，同龄女性乳腺组织可能处于不同的生物学年龄阶段，这种差异与乳腺癌发病风险密切相关。目前评估生物年龄的金标准方法如DNA甲基化时钟需要组织或血液样本，成本高且难以应用于大规模筛查。而乳腺X线摄影作为最普及的乳腺癌筛查手段，每年产生数百万张影像，却尚未被充分利用于生物年龄评估领域。

针对这一技术空白，来自荷兰癌症研究所等机构的研究团队在《Nature Communications》发表了题为"Mammo-AGE: deep learning estimation of breast age from mammograms"的研究论文。该研究开发了一种名为Mammo-AGE的深度学习模型，首次实现了基于乳腺X线影像的无创乳腺生物年龄精准评估。

关键技术方法

研究团队整合了来自荷兰、美国、澳大利亚、越南和中国五大机构的95,826张乳腺X线影像，涵盖44,497名18-98岁女性。模型采用多视角（双侧CC和MLO位）影像输入，创新性地设计了实例-包变压器架构，通过自注意力和交叉注意力机制融合多视角信息。同时引入概率序数嵌入损失函数和多任务学习策略，结合五种不同骨干网络（ResNet-18/50、ConvNeXt-Tiny、DenseNet-121、EfficientNet-B0）的集成学习策略。采用线性回归偏差校正方法消除年龄估计的系统性偏差，并通过遮挡敏感性分析生成显著性图谱解读模型决策依据。

模型性能验证

乳腺年龄预测准确性

Mammo-AGE模型在内部测试集上表现出优异的年龄预测能力，平均绝对误差（MAE）为4.174±0.028年，5年内误差累积分数（CS）达72.2%±0.7%，预测年龄与实际年龄的Pearson相关系数r=0.891±0.001。在外部验证集（EMBED和CMMD）上，MAE分别为5.010±0.040和6.103±0.222年，证明了模型的强泛化能力。集成模型显著优于所有基线模型（P<0.05），较最优基线模型（ConvNeXt-Tiny）的MAE降低约1.4年。

模型可解释性分析

通过遮挡敏感性分析生成的显著性图谱显示，模型主要关注乳腺皮肤厚度、纤维腺体组织、钙化灶、肿块和乳腺血管等与年龄相关的解剖特征。MLO位影像相比CC位提供更多衰老相关信息。纵向分析表明模型能够捕捉个体随时间的恒定衰老模式，而乳腺癌患者异常区域呈现局部纤维腺体组织不对称和结构异常。

乳腺年龄差与乳腺癌关联

研究定义了乳腺年龄差（预测乳腺年龄-日历年龄）作为生物衰老标志。偏差校正后，乳腺年龄差与日历年龄无显著相关性（r=0.04）。分析发现乳腺癌患者的乳腺年龄差显著高于健康人群（内部数据集P<0.001-0.033，外部数据集P=0.023-0.040）。Cox回归显示，乳腺年龄差每增加1年，乳腺癌风险增加1.6%-2.0%（风险比1.016-1.020）。Kaplan-Meier曲线表明高乳腺年龄差组（高于中位数）的乳腺癌发病率显著高于低风险组。

下游任务应用价值

将Mammo-AGE模型迁移至乳腺癌诊断和风险预测任务，在内部和外部数据集上均优于基线模型和当前最先进方法。在短期（2年）和长期（5年）风险预测中，Mammo-AGE的AUPRC（精确召回曲线下面积）和AUROC（受试者工作特征曲线下面积）均显著优于对比方法。特别是在训练数据有限（仅5%训练集）时，年龄预训练仍能带来显著性能提升，证明其学习效率优势。

研究意义与展望

该研究首次证实了基于乳腺X线影像评估乳腺生物年龄的可行性，建立了乳腺影像年龄与乳腺癌风险的内在联系。Mammo-AGE模型作为一种无创、低成本、可扩展的生物学年龄评估工具，有望革新现有乳腺癌筛查策略，实现风险分层个性化筛查。未来研究方向包括整合多模态数据（如遗传、临床风险因素）、探索乳腺年龄与其它乳腺疾病的关联，以及验证其在指导筛查间隔和补充影像检查中的应用价值。

这项工作突破了传统乳腺X线影像仅用于结构异常检测的局限，开创了利用常规筛查影像评估生物衰老状态的新范式，为乳腺癌防治提供了新的科学见解和技术工具。