母乳喂养的血浆代谢组学特征与女性心血管代谢疾病风险的关联研究

《Nature Communications》：Plasma metabolomic signature of breastfeeding and risk of cardiometabolic diseases

本刊推荐：为揭示母乳喂养降低女性心血管代谢疾病风险的潜在机制，研究人员基于NHS、NHSII、WHI及PREDIMED等多中心队列，通过LC-MS非靶向代谢组学分析，构建并验证了包含5种代谢物（C54:2TAG、C56:2TAG、C56:3TAG、可替宁、吲哚-3-丙酸）的母乳喂养代谢评分。该评分与更长的母乳喂养时长呈正相关，且独立于传统危险因素与较低的T2D（HR=0.76）和CVD（HR=0.88）风险相关，为理解母乳喂养的长期健康效益提供了新的生物学见解。

　　

母乳喂养对母婴健康的益处已被广泛认知，尤其是其对母亲远期心血管代谢疾病（如2型糖尿病和心血管疾病）风险的保护作用，在多项前瞻性研究中得到证实。然而，这种保护作用背后的具体生物学机制，即母乳喂养如何通过影响机体内在的代谢状态从而带来长期健康效益，仍然是一个亟待阐明的“黑箱”。传统的解释多集中于母乳喂养有助于产后体重恢复和降低中年肥胖风险，但这可能并非故事的全貌。深入探索其内在的代谢通路变化，对于理解生命早期事件对女性长期健康的影响至关重要。

以往的一些小规模研究，特别是在妊娠期糖尿病（GDM）女性中，发现母乳喂养与某些血液代谢物（如磷脂酰胆碱、支链氨基酸）的变化有关，这些代谢物本身也与2型糖尿病的病理生理过程相关联。然而，这些研究的样本量有限，随访时间短，且多聚焦于高危人群，其结论的普适性受到限制。代谢组学作为系统生物学的重要分支，能够同时检测血液中数百种小分子代谢物，这些代谢物是基因、环境、生活方式和肠道微生物共同作用的最终下游产物，因此能够更全面地反映机体实时的代谢状态和潜在的疾病风险。利用代谢组学技术，有可能揭示母乳喂养影响中长期健康的关键代谢途径。

为了填补这一空白，由安娜·比鲁科夫（Anna Birukov）、林楠（Nan Lin）等人领导的研究团队，联合来自美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、布莱根妇女医院、妇女健康倡议（WHI）以及西班牙PREDIMED试验等多个知名研究机构的科学家，进行了一项大规模、多中心的研究。他们旨在识别与女性一生总母乳喂养时长相关的血浆代谢物特征，并进一步探究这一代谢特征是否与未来发生2型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD）的风险独立相关。这项重要的研究成果已发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上。

为开展此项研究，研究人员主要运用了几项关键技术方法。首先，他们利用了四个大型前瞻性队列的宝贵资源：美国的护士健康研究（NHS和NHSII）和妇女健康倡议（WHI），以及西班牙的PREDIMED试验。这些队列提供了长期、详细的随访数据和生物样本。其次，研究采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术对参与者中年或晚年采集的血浆样本进行了非靶向代谢组学分析，检测了181种已知代谢物。第三，他们使用弹性网络（Elastic Net）正则化回归模型，在NHS/NHSII队列中构建了一个能够预测母乳喂养时长的代谢物评分。最后，通过多变量Cox比例风险回归模型，在多个队列中前瞻性地评估了这一代谢评分与T2D和CVD发病风险的关联，并进行了meta分析合并效应值。

结果

自我报告母乳喂养与T2D、CVD风险

在包含近16万名女性的NHS和NHSII队列分析中，研究人员首先确认了更长的一生总母乳喂养时长与更低的T2D和CVD风险显著相关。与从未哺乳者相比，哺乳12个月以上的女性，其T2D风险降低15%（调整后风险比[aHR] 0.85），CVD风险降低7%（aHR 0.93）。这种关联在进一步调整了健康饮食指数（AHEI）或社会经济地位后依然稳定，表明母乳喂养的保护作用独立于这些因素。

母乳喂养相关的代谢物评分

研究的核心发现是构建了一个基于5种血浆代谢物的母乳喂养评分。该评分通过弹性网络回归在NHS/NHSII队列（n=4,349）中推导，并在WHI队列（n=2,088）中得到验证。这5种代谢物包括：三种高度相关的甘油三酯（TAG C_54:2, C_56:2, C_56:3）、可替宁（尼古丁的主要代谢物）和吲哚-3-丙酸（一种色氨酸肠道菌群代谢物）。其中，三种甘油三酯和可替宁的水平与更长的母乳喂养时长呈负相关，而吲哚-3-丙酸的水平则呈正相关。值得注意的是，吲哚-3-丙酸与其他四种代谢物在多个队列中均呈现负相关关系。该代谢评分与自我报告的母乳喂养时长显示出虽微弱但具有统计学意义且经过外部验证的正相关性（在训练集r=0.10，在测试集r=0.12）。进一步分析发现，这种相关性在绝经前女性和未使用绝经激素治疗的绝经后女性中更为明显。

代谢物评分与T2D和CVD风险

在调整了年龄、产次、孕前体重指数（BMI）、吸烟、饮酒、体力活动、家族史等多种潜在混杂因素后，研究发现较高的代谢物评分（代表更有利于母乳喂养的代谢模式）与显著降低的T2D风险相关。在NHS、NHSII和PREDIMED三个队列的meta分析中，代谢评分每增加1个标准差（SD），T2D风险降低24%（合并aHR = 0.76）。即使进一步调整当前BMI或饮食质量，这种关联仍然显著。对于CVD风险，meta分析（合并NHS, NHSII, WHI, PREDIMED四个队列）显示，代谢评分每增加1个SD，CVD风险降低12%（合并aHR = 0.88）。然而，在NHS/NHSII队列中，对当前BMI进行调整后，该关联被削弱。此外，在有不良妊娠史（如GDM、子痫前期）的高风险女性亚组中，代谢评分与T2D风险的负关联更强（aHR = 0.53），提示母乳喂养对这部分人群可能具有额外的保护作用。

讨论与结论

本研究首次在大规模女性人群中系统性地阐明了母乳喂养时长、特定血浆代谢物特征与远期心血管代谢疾病风险之间的关联。研究所识别的5种代谢物为理解母乳喂养的健康效益提供了潜在的生物学通路。其中，吲哚-3-丙酸作为一种具有抗炎和抗氧化特性的肠道菌群代谢物，已被多项前瞻性研究证实与较低的T2D和CVD风险相关，其机制可能涉及调节肠促胰岛素分泌和保护胰岛β细胞。三种特定碳原子数和双键数的甘油三酯（TAGs）是已知的胰岛素抵抗和心血管风险的正向标志物，其水平随母乳喂养时长增加而降低，这与母乳喂养的代谢益处方向一致。可替宁虽然主要作为吸烟暴露的标志物，但本研究发现在调整吸烟状态后，其与疾病的关联依然存在，提示它可能还受到饮食等其他因素影响，或本身参与相关病理过程。

研究的优势在于利用了多个设计严谨、随访时间长的大型队列，代谢组学数据在统一实验室检测，心血管终点事件经过审裁委员会确认，并在外部队列中成功验证了主要发现。局限性包括代谢物仅在中年后一个时间点检测，未能反映动态变化；代谢评分与自我报告母乳喂养时长的相关性较弱；研究对象主要为白人女性，限制了结论在其他族裔中的普适性；以及观察性研究设计无法最终确定因果关系。

综上所述，这项发表在《自然-通讯》上的研究揭示了母乳喂养可能通过影响中年时期特定的血浆代谢物水平，特别是与吲哚-3-丙酸升高和特定甘油三酯降低相关的代谢特征，从而对女性远期的2型糖尿病和心血管疾病风险产生持久的保护作用。这一发现不仅深化了对母乳喂养有益健康机制的理解，也为未来开发针对性的代谢标志物用于风险预测和干预策略提供了新的线索。进一步在更多样化人群中的验证以及针对这些特定代谢通路的机制研究，将有助于全面揭示生命历程事件与长期健康之间的深刻联系。