Benmelstobart联合安罗替尼辅助治疗肝细胞癌高危复发患者：一项II期研究(ALTER-H006)的突破性成果

《Nature Communications》：Adjuvant benmelstobart plus anlotinib in patients with high-risk recurrence after resection of hepatocellular carcinoma: a phase II study (ALTER-H006)

本研究针对肝切除术后高危复发(包括≥4个肿瘤、门静脉癌栓Vp1/sub>/2或肝静脉癌栓Vv1/2)的肝细胞癌(HCC)患者，开展了一项评估benmelstobart(PD-L1抑制剂)联合安罗替尼(多靶点TKI)辅助治疗的II期研究。结果显示，1年无复发生存(RFS)率达59.7%，中位RFS为15.6个月，且安全性可控。该联合方案为这类难治患者提供了新的治疗选择，值得进一步验证。

　　

肝细胞癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，手术切除是其重要的治疗手段。然而，术后高复发率，尤其是早期复发，是影响患者长期生存的主要挑战。超过40%的肝细胞癌患者在切除术后两年内出现早期复发，其复发后1年生存率仅为55.9%。对于具有特定高危因素的患者，如存在四个或更多肿瘤、门静脉癌栓（Vp₁/₂）或肝静脉癌栓（Vv₁/₂），其预后更差，1年无复发生存率仅为27.7%，1年总生存率为54.5%。遗憾的是，此类极高危患者往往被排除在多数辅助治疗临床试验之外，导致其有效的术后辅助治疗方案匮乏，存在迫切的临床需求。

近年来，肿瘤治疗领域取得了显著进展，特别是免疫治疗联合抗血管生成治疗的策略显示出协同抗肿瘤效应。临床前研究表明，同时靶向肿瘤血管和免疫系统，可以正常化异常的血管-免疫相互作用，从而增强抗肿瘤免疫反应。这种协同效应已在关键的III期IMbrave050试验中得到证实，该试验表明阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）可有效延迟高危肝细胞癌患者切除术后的早期复发。此外，研究提示，肿瘤负荷更重的患者可能从免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗血管生成治疗中获益更多。因此，探索新的联合方案对于肝细胞癌切除术后极高危复发人群具有重要意义。

在此背景下，由段小辉（Xiaohui Duan）、吴东德（Dongde Wu）、毛先海（Xianhai Mao）等研究人员牵头，在《Nature Communications》上发表了一项题为“Adjuvant benmelstobart plus anlotinib in patients with high-risk recurrence after resection of hepatocellular carcinoma: a phase II study (ALTER-H006)”的II期临床研究结果。该研究旨在评估PD-L1抑制剂benmelstobart联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼（Anlotinib）作为辅助治疗，用于肝细胞癌切除术后极高危复发患者的疗效和安全性。

本研究为一项多中心、单臂、前瞻性II期研究，在中国多家医院开展。研究纳入了年龄18-75岁、经组织学或细胞学证实为肝细胞癌、并接受R0切除（切缘阴性）后完全康复的患者。入组患者必须至少符合以下一项极高危标准：存在四个或更多肿瘤、门静脉癌栓Vp₁/₂、或肝静脉癌栓Vv₁/₂。患者在接受术后4-8周内的影像学检查确认无复发或转移后，开始接受benmelstobart（1200 mg，静脉注射，第1天）联合安罗替尼（12 mg，口服，第1-14天）的21天周期治疗，最多持续18个周期或出现疾病复发、不可耐受毒性等事件。研究的主要终点是1年无复发生存（RFS）率，次要终点包括总生存（OS）、1年OS率、RFS和安全性。肿瘤反应评估采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）定期进行。不良事件（AE）根据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版进行分级。

患者特征

从2022年1月至2024年4月，共筛查53例患者，其中37例符合条件并入组，纳入疗效和安全性分析。截至数据截止日（2024年10月25日），中位随访时间为12.6个月。患者中位年龄56.5岁，男性占94.6%。所有患者均具有极高危特征：18例（48.6%）有四个或更多肿瘤，13例（35.1%）有Vp₁/₂门静脉癌栓，4例（10.8%）有Vv₁/₂肝静脉癌栓，2例（5.4%）同时有四个或更多肿瘤和Vp₁/₂门静脉癌栓。

疗效

疗效分析包含全部37例患者。研究达到了预设的主要终点，1年RFS率为59.7%（95% CI, 38.9%-75.4%）。共有15例（40.5%）患者出现复发或死亡。中位RFS为15.6个月（95% CI, 7.9-不可评估[NE]）。复发患者中，肝内复发占93.3%，肝外复发占6.7%。共记录2例死亡，中位OS未达到（NR），1年OS率为91.7%（95% CI, 70.2%-97.9%）。亚组分析显示，中国肝癌分期（CNLC）IIIa期（以血管侵犯为特征）患者的中位RFS（18.2个月）在数值上长于CNLC IIb期（以四个或更多肿瘤为特征）患者（12.3个月）。Vp₁/₂亚组、Vv₁/₂亚组、有四个或更多肿瘤结节亚组以及同时有四个或更多肿瘤结节和Vp₁/₂亚组的中位RFS分别为18.2个月、未达到、12.6个月和未达到。

安全性

安全性分析包含37例患者。治疗相关不良事件（TRAE）发生在34例（91.9%）患者中。3级或以上TRAE发生在17例（45.9%）患者中，最常见的是高血压（31.6%）。TRAE导致安罗替尼停药和剂量降低的患者分别有2例（5.4%）和7例（18.9%）。研究期间未发生与治疗相关的死亡事件。

本研究证实，对于肝细胞癌切除术后存在极高危复发因素的患者，辅助benmelstobart联合安罗替尼方案显示出令人鼓舞的疗效，1年RFS率达到59.7%，中位RFS为15.6个月，且安全性可控。与历史数据相比，该联合方案在此类难治人群中取得了优于既往靶向单药治疗（1年RFS率约36.1%）的效果。研究者分析，其优势可能源于安罗替尼的多靶点抑制特性相较于单一VEGFR2（血管内皮生长因子受体2）抑制剂（如阿帕替尼）可能具有更广泛的抗肿瘤活性，以及与免疫检查点抑制剂的协同作用。此外，研究设计中在术后4-8周才开始安罗替尼治疗，可能减轻了抗血管生成靶向治疗相关的伤口愈合延迟风险，研究中未发生致命性出血事件也支持了这一策略的安全性。

值得注意的是，本研究成功的关键在于精准聚焦于被以往大型辅助治疗研究（如III期STORM研究和IMbrave050试验）排除或代表性不足的极高危人群（如≥4个肿瘤、大血管侵犯）。这表明，针对肿瘤负荷更重的特定人群，免疫联合抗血管生成治疗可能带来更大的获益，提示了未来辅助治疗研究应更细致地分层风险人群。

当然，本研究也存在一些局限性，如其单臂设计、样本量较小、对某些亚组（如肝静脉癌栓）患者纳入有限、随访时间尚短以及缺乏生物标志物分析等，这些都需要在未来大规模随机对照试验中进一步验证和探索。

综上所述，ALTER-H006研究初步表明，辅助benmelstobart联合安罗替尼方案对于肝细胞癌切除术后极高危复发患者是一种可行且颇具前景的治疗选择，为改善这部分患者的预后带来了新的希望，值得开展更大规模的随机临床研究予以确认。