基于皮肤镜特征的黑色素瘤转移预测模型：一项国际回顾性读者研究

《Nature Communications》：Predictive models of melanoma metastasis based on dermatoscopy in an international retrospective human reader study

本研究针对当前黑色素瘤预后工具临床应用的局限性，通过国际多中心回顾性研究探讨皮肤镜特征对转移的预测价值。30位皮肤科医生评估776张黑色素瘤皮肤镜图像发现，广泛皮肤镜溃疡和蓝白幕与转移风险增加相关，而广泛退行性变则预示更好预后。构建的三种预测模型（皮肤镜特征、组织病理特征及组合模型）显示相当预后准确性，证实皮肤镜可术前提供有价值的生物学行为洞察，为治疗决策提供新依据。

　　

在皮肤癌诊疗领域，黑色素瘤的精准预后评估始终是临床决策的关键难点。尽管美国癌症联合委员会(AJCC)第8版分期系统将Breslow厚度(BT)和溃疡作为核心预后指标，但现实情况要复杂得多：约30%的IIB/IIC期患者即使接受辅助免疫治疗仍会复发，而部分I/IIA期患者也会出现疾病进展，这暴露出当前预后工具的局限性。更令人困扰的是，现有基因表达谱(GEPs)等新型生物标志物虽经外部验证，但其临床转化应用仍十分有限。

正是在这样的背景下，一项发表于《Nature Communications》的国际研究开辟了新思路：能否通过无创的皮肤镜检查，在手术前就能预测黑色素瘤的转移风险？皮肤镜作为皮肤科医生的"第三只眼"，早已被证明能显著提高黑色素瘤的早期诊断率。更有研究表明，特定皮肤镜特征可间接预测Breslow厚度、溃疡和前哨淋巴结(SLN)状态，但它们与肿瘤转移的直接关联仍是未解之谜。

为了回答这个关键问题，研究团队开展了一项规模空前的多中心回顾性研究。来自全球10个三级皮肤癌中心的30位经验丰富的皮肤科医生，共同评估了776张原发性黑色素瘤的皮肤镜图像。这些图像来自524例IB期及以上的黑色素瘤患者，其中222例(42.4%)发生了转移。研究人员采用精心设计的评估方案，对皮损的色素沉着、溃疡、退行性结构、蓝白幕等特征进行标准化评估，最终建立了三种预测模型：单纯皮肤镜特征模型(模型1)、单纯组织病理学特征模型(模型2)以及组合模型(模型3)。

主要技术方法包括：建立国际多中心回顾性队列（10个中心，524例患者），通过网络平台进行标准化皮肤镜图像评估（30位专家评估776张图像），采用多变量逻辑回归和Cox比例风险模型构建预测模型，使用5折交叉验证和训练集/测试集分层验证模型性能。

描述性分析结果

研究队列中位随访时间50个月，转移组患者年龄更大(63.7岁vs 60.1岁)，头颈部和躯干为主要发病部位，而肢端部位在转移组中比例显著更高(20.3%vs8.9%)。转移组Breslow厚度明显更厚(4.59mmvs1.96mm)，组织学溃疡比例更高(53.2%vs18.5%)，有丝分裂计数>5/mm²的比例也显著更高(53.1%vs19%)。

皮肤镜特征与转移的单因素分析

研究发现，转移性黑色素瘤更常出现蓝白幕(64.0%vs42.1%)、溃疡(48.7%vs21.2%)、红色(74.3%vs48.3%)、蓝灰色(69.4%vs57.9%)和白色(68.9%vs49.3%)等特征。相反，非转移性黑色素瘤则更常见广泛色素沉着(73.5%vs32.4%)和广泛退行性变(12.3%vs6.3%)。

多变量分析

多变量分析显示，蓝白幕和广泛皮肤镜溃疡分别使转移风险增加6.43倍和3.45倍，而广泛色素沉着和广泛退行性变则是转移的负向预测因素。模型1在训练集的曲线下面积(AUC)为0.802，与模型2的0.758相当，而组合模型3表现最佳(AUC=0.824)。

早期黑色素瘤的RFS和DMFS分析

在381例早期黑色素瘤患者中，中位随访60个月后，79例(20.7%)出现任何类型转移，63例(16.5%)发生远处转移。Cox回归分析显示，在模型1中，广泛溃疡和蓝白幕与无复发生存(RFS)降低相关，而广泛退行性变预示更好的RFS。三种模型在预测RFS和無远处转移生存(DMFS)方面准确性相当。

敏感性分析

敏感性分析证实了结果的稳健性。即使排除肢端和甲下黑色素瘤患者，或使用Holm-Bonferroni校正进行多重比较，主要结论仍然成立。亚组分析还发现，在Breslow厚度连续谱的不同临界值下，皮肤镜特征均显示出预测价值。

研究的讨论部分深入阐释了这些发现的生物学机制和临床意义。广泛色素沉着可能反映了黑色素瘤细胞更分化的状态，这些肿瘤表达更高水平的MHCⅠ类分子，释放黑色素生成相关蛋白作为肿瘤抗原，从而增强免疫细胞招募能力。相反，蓝色和红色可能意味着黑色素细胞位于真皮深层，周围密集的血管网络增加了血管侵犯和播散的可能性。

皮肤镜溃疡作为转移预测因子的机制与组织学溃疡类似，涉及表皮完整性丧失、肿瘤细胞通过基底膜浸润，以及溃疡部位的新生血管形成和促炎细胞因子分泌。而皮肤镜退行性变的良好预后意义可能与抗黑色素瘤细胞的免疫反应激活有关，这与观察到退行性黑色素瘤患者对免疫治疗反应率更高的现象一致。

这项研究的最大创新点在于，皮肤镜提供的预后信息是术前可获得的，这与需要术后标本的组织病理学或分子标志物形成鲜明对比。这意味着临床医生可以在手术前就对患者进行风险分层，更有效地优先安排手术干预。特别有前景的应用是皮肤镜在指导新辅助免疫治疗方面的潜在作用，术前风险评估可能有助于筛选适合新辅助治疗试验的患者。

当然，研究也存在一些局限性，包括观察者间一致性仅为一般至中等水平，回顾性设计可能引入选择偏倚，以及某些亚组样本量有限导致的多变量模型中置信区间较宽。这些局限性凸显了通过前瞻性研究进一步验证的必要性。

总体而言，这项研究确立了皮肤镜作为黑色素瘤无创预后工具的潜力，能够在术前提供有价值的肿瘤生物学行为洞察。这种"数字化"生物标志物方法有望完善患者风险分层，指导辅助和新辅助治疗决策，为黑色素瘤的精准医疗开辟了新途径。未来的前瞻性试验验证将至关重要，以确认其临床效用并推动其向临床实践转化。