可改变影响因素对早发和晚发性冠心病的联合效应及人群预防潜力分析

《Nature Communications》：Modifiable influencing factors and their joint effects on early- and late-onset coronary heart disease

本研究针对近年来年轻人群冠心病负担上升的严峻问题，通过暴露组范围关联研究系统评估了213个可改变因素对冠心病的影响。研究发现155个显著相关因素，其中31个存在因果证据，估算40%-62%的冠心病病例可通过干预这些因素预防，尤其在年轻人群中效果更显著。该研究为冠心病精准预防提供了重要科学依据。

　　

近年来，全球冠心病防治领域出现了一个令人担忧的趋势：经过数十年持续下降后，冠心病负担开始出现反弹，特别是在年轻成年人群体中。这一逆转现象引起了心血管病学界的广泛关注，迫切需要深入探究其背后的原因并制定更有针对性的预防策略。

传统上，冠心病风险因素研究多聚焦于少数经典因素，如高血压、血脂异常、肥胖、吸烟和糖尿病等。然而，这些因素无法完全解释冠心病发病率的复杂变化模式。随着研究的深入，科学家们意识到冠心病是一种受多因素影响的复杂疾病，涉及社会经济、生活方式、心理环境、生物标志物等多个维度。为全面理解这些因素的共同作用，需要采用更系统、更全面的研究框架。

在这一背景下，来自北京大学和哈佛大学的研究团队在《Nature Communications》上发表了一项重要研究，首次采用暴露组范围关联研究框架，系统评估了八大领域213个可改变因素对冠心病的影响，特别关注了早发性冠心病的特点。研究利用英国生物银行中394，579名参与者的数据，经过平均13.9年的随访，揭示了可改变因素与冠心病风险的复杂关系。

研究人员采用了几项关键技术方法：首先，运用暴露组范围关联研究框架系统评估多领域风险因素；其次，整合孟德尔随机化分析强化因果推断；第三，构建加权领域评分评估因素联合效应；第四，分析多基因风险评分与可改变因素的交互作用；最后，计算人群归因分值量化预防潜力。研究数据来源于英国生物银行大规模前瞻性队列。

研究结果

可改变因素与冠心病的关联

研究发现，在213个可改变因素中，有155个与冠心病风险显著相关，其中122个为危险因素，33个为保护因素。通过随机森林模型的重要性排序，前十大预测因素包括：糖尿病（HR=2.04）、胱抑素C（HR=1.18）、长期疾病或残疾（HR=1.73）、总体健康自评（HR=1.42）、收缩压（HR=1.20）、睾酮（HR=0.84）、糖化血红蛋白（HR=1.12）、腿部脂肪百分比（HR=2.33）、出勤/残疾/移动津贴（HR=2.11）和高密度脂蛋白胆固醇（HR=0.72）。

年龄分层分析

按年龄分层分析显示，与冠心病相关的可改变因素数量随年龄增长而增加，但大多数因素的影响强度随年龄增长而减弱。年轻人群对生活方式因素更为敏感，而老年人群对局部环境因素的反应更强。变量重要性排序在各亚组间基本一致，健康和医疗史、血液检测指标和体格测量因素始终排名靠前。

因果关联分析

孟德尔随机化分析在排除异常值后，采用逆方差加权法作为主要分析方法。在p<2.35×10^-4的严格阈值下，31个因素显示与冠心病存在因果关系，包括22个正向关联和9个负向关联。这些因素涵盖六大领域：血液检测指标（13个因素，如甘油三酯）、早期生命因素（2个因素，如10岁时相对体型）、健康和医疗史（5个因素，如自报高血压）、生活方式行为（3个因素，如饮酒频率）、体格测量（6个因素，如腰围）和社会经济状况（2个因素，如教育程度）。

领域加权评分与冠心病风险

与有利特征相比，不利的早期生命因素和心理社会因素，以及社会经济状况、生活方式、局部环境、血液检测指标、体格测量和健康医疗史中的中等或不利特征，均与较高的冠心病风险显著相关。所有八个领域均观察到冠心病风险显著增加的趋势。按年龄分层分析显示，社会经济状况、生活方式、早期生命因素、心理社会因素、血液检测指标以及健康医疗史的中等和不利特征的不良影响随年龄增长而减弱。

基因-环境交互作用

按多基因风险评分的三分位数和每个领域的加权评分将参与者分为九组。结果显示，与最低遗传风险和有利加权评分者相比，具有最高遗传风险评分和不利加权评分的个体冠心病风险显著增加：社会经济状况增加134%、生活方式增加157%、早期生命因素增加94%、心理社会因素增加97%、局部环境增加96%、血液检测指标增加192%、体格测量增加162%、健康医疗史增加240%。生活方式、血液检测指标和健康医疗史的加权评分与多基因风险评分之间存在显著的交互作用，且这种交互作用随年龄增长而减弱。

人群归因分值分析

当将所有不利特征转变为中等和有利特征时（模型1），人群归因分值估计表明39.66%的冠心病病例可被预防；当将所有因素转变为有利三分位数时，可预防比例上升至61.89%。在保守评估中，健康医疗史的可预防贡献最大（11.37%），其余领域贡献分别为：血液检测指标（9.54%）、生活方式（5.97%）、体格测量（5.70%）、社会经济状况（3.70%）、心理社会因素（2.06%）、早期生命因素（0.99%）和局部环境（0.33%）。在50岁以下年轻人群中实施预防措施，可预防49.34-70.81%的冠心病病例。

研究结论与意义

这项大规模系统性研究揭示了冠心病风险受多领域可改变因素共同影响的复杂本质。除了传统危险因素外，社会经济指标、感染因素和性激素等非传统因素也被证实与冠心病风险相关。健康和医疗史对冠心病发病的贡献最大（人群归因分值11.37-15.75%），特别是内分泌代谢疾病如糖尿病、肥胖和甲状腺疾病。

研究发现，遗传风险会放大可改变因素与冠心病之间的关联，尤其在年轻人群中更为明显。大约40%-62%的冠心病病例可通过改变已识别的风险因素来预防，且可改变因素对冠心病的贡献比例随年龄增长而下降，从50岁以下人群的70.81%降至60岁及以上人群的60.20%。

这些发现强调了将更全面的可改变因素纳入公共卫生战略的必要性，特别是在生命早期阶段减少可改变因素的累积。综合预防方法可显著减轻总体冠心病负担，并有助于逆转早发性冠心病上升的趋势。该研究为制定针对不同年龄和遗传风险人群的精准预防策略提供了重要科学依据，对应对全球冠心病负担回升的挑战具有重要指导意义。