综述：建立长效疫苗免疫力：来自mRNA和佐剂蛋白平台的见解

《npj Vaccines》：Establishing long-lasting vaccine immunity: insights from mRNA and adjuvanted protein platforms

这篇综述深入探讨了如何通过mRNA和佐剂蛋白疫苗平台建立长效免疫保护，系统阐述了持久免疫的免疫学机制（涉及LLPCs、记忆B细胞、记忆T细胞等）、影响因素（疫苗设计、宿主、病原体）以及针对SARS-CoV-2、RSV、流感和CMV的现有证据，为下一代疫苗的理性设计提供了关键见解。

　　

免疫学机制

疫苗诱导的持久免疫保护依赖于适应性免疫系统的协同作用，主要涉及四大记忆细胞群体：长效浆细胞（LLPCs）、记忆B细胞、记忆CD4⁺T细胞和记忆CD8⁺T细胞。这些细胞群体处于动态平衡中，确保机体在再次暴露于抗原时能够迅速产生有效的免疫应答。

B细胞介导的免疫记忆是适应性免疫的关键组成部分，主要通过两种机制实现：LLPCs持续分泌保护性抗体，以及记忆B细胞在再次感染时快速活化。这一过程的发育主要在次级淋巴器官（如淋巴结）的B细胞滤泡和生发中心（GC）内完成。初始B细胞通过B细胞受体（BCR）识别抗原并被激活，在T滤泡辅助细胞（T_FH）的帮助下，部分B细胞分化为短寿浆细胞并快速产生低亲和力抗体，另一部分则进入生发中心反应。在生发中心，B细胞经历克隆扩增和体细胞高频突变（SHM），其BCR得以多样化。随后，在T_FH细胞的选择压力下，高亲和力的B细胞最终分化为LLPCs和记忆B细胞。LLPCs迁移至骨髓等生存龛位，在基质细胞、IL-6、APRIL等生存信号的支持下，能够持续数月甚至数年地分泌高亲和力抗体，构成“组成性体液记忆”。而记忆B细胞则以静息状态存在于次级淋巴器官、组织及外周血中，当抗体水平下降或病原体发生变异时，这些细胞能够被迅速激活并分化为浆细胞，产生强大的抗体反应，即“反应性体液记忆”，同时部分记忆B细胞还能重新进入生发中心进行进一步的亲和力成熟。

T细胞介导的免疫记忆同样至关重要。记忆CD4⁺T细胞在回忆应答中不仅频率高于初始T细胞，还能更快速地产生细胞因子并提供B细胞帮助，其亚群（如中央记忆T_CM、效应记忆T_EM和组织驻留记忆T_RM）在不同解剖部位执行免疫监视功能。记忆CD8⁺T细胞则负责清除细胞内感染的细胞，在激活后能迅速增殖为大量效应细胞，有效控制再次感染。

决定因素

疫苗免疫反应的持久性受到疫苗设计、宿主因素和病原体特性三方面因素的复杂影响。

疫苗特异性决定因素中，抗原特性至关重要。重复性、多聚化的抗原展示（如HPV疫苗中的病毒样颗粒VLPs）比可溶性单体蛋白或多糖能诱导更持久的反应。更高的抗原价态能促进早期B细胞活化和持久的生发中心反应。抗原剂量、递送方式（如缓慢持续释放）、佐剂的使用（如TLR激动剂与铝佐剂的组合）、接种方案（如初免-加强间隔、异源加强策略）以及接种途径（如皮内注射、同侧加强）均能显著影响免疫反应的强度和持久性。此外，抗体介导的效应功能（如ADCC、ADCP）也在中和抗体滴度下降后维持长期保护中发挥作用。

宿主特异性决定因素包括年龄（如婴幼儿免疫系统不成熟、老年人免疫衰老）、遗传背景（如HLA多态性）、既往免疫史（可能导致抗原原罪现象）以及合并症（如免疫功能低下状态）等，这些因素共同导致了个体间免疫持久性的差异。

病原体特异性决定因素则与病原体本身的生物学特性相关。感染力强、潜伏期短、遗传变异性高的病原体（如流感病毒、SARS-CoV-2）往往不利于产生持久的保护性免疫，因为其快速的变异可能逃逸已有的抗体和记忆B细胞反应。

证据总结

针对SARS-CoV-2，mRNA疫苗（如BNT162b2, mRNA-1273）和佐剂蛋白疫苗（如NVX-CoV2373）均能诱导强大的免疫反应。抗体反应通常呈现双相动力学特征：初期快速下降，随后进入一个相对稳定的平台期，这反映了从短寿浆母细胞抗体向LLPCs源性抗体的过渡。加强针能显著提升抗体反应的强度和持久性。记忆B细胞在接种后3-6个月内持续增加并发生亲和力成熟，且相当一部分具有交叉识别变异株的能力。两种平台均能诱导强劲且持久的记忆CD4⁺T细胞反应（包括T_H1、细胞毒性CD4⁺、循环T_FH等亚群）。mRNA疫苗在诱导记忆CD8⁺T细胞反应方面似乎更具优势。疫苗对重症COVID-19的保护效力相比对轻症感染的保护更为持久，提示T细胞免疫在长期保护中扮演关键角色。

对于呼吸道合胞病毒（RSV），mRNA-1345和佐剂蛋白疫苗RSVPreF3-AS01均在老年人群中显示出可维持至少6-12个月的持久抗体反应，RSVPreF3-AS01还诱导了持久的CD4⁺T细胞反应。

在流感疫苗方面，mRNA-1010和MF59/AS03佐剂的蛋白疫苗均能诱导针对同源流感病毒株的持久血凝抑制（HAI）抗体反应，佐剂疫苗的效果通常优于非佐剂疫苗。

在巨细胞病毒（CMV）疫苗研发中，mRNA-1647和gB/AS01、gB/MF59等佐剂蛋白疫苗均展示了长达12-24个月的持久抗体和细胞免疫反应。

挑战与未来方向

当前面临的主要挑战包括对持久免疫保护机制的理解尚不全面、疫苗平台优化的技术壁垒以及人群免疫反应的异质性。未来方向应侧重于利用深度采样技术（如淋巴结细针穿刺）和系统疫苗学方法，结合多组学数据，深入揭示决定疫苗持久性的关键机制和生物标志物。通过优化mRNA序列、LNP组成、佐剂配方、接种策略等，工程化设计能够诱导更持久、更广泛免疫应答的下一代疫苗。同时，需要开展精心设计的“头对头”临床比较研究，并推动精准疫苗学的发展，为不同亚人群量身定制疫苗接种策略。

结论

mRNA和佐剂蛋白疫苗平台均已证明能够诱导可能持续数年的长效体液和细胞免疫反应。然而，免疫反应的持久性受到疫苗、宿主和病原体因素之间复杂相互作用的深刻影响。通过结合免疫学机制洞察与疫苗工程技术创新，我们有望加速开发出能为不同人群和新发病原体提供长久保护的新一代疫苗。