上皮细胞RXRα感知代谢应激：西方饮食与克罗恩病关联的新机制

《Cell Metabolism》：Metabolic stress sensing by epithelial RXRα links westernization of diet with Crohn’s disease

本研究针对西方饮食中多不饱和脂肪酸（PUFA）如何触发肠道炎症的机制难题，通过转录组学、脂质组学及基因编辑小鼠模型，揭示潘氏细胞中RXRα作为PUFA感应器，通过调控CXCL1表达驱动慢性肠炎。研究发现口服异维A酸可缓解PUFA诱导的肠炎，并降低人类克罗恩病（CD）发病风险，为CD的代谢靶向治疗提供了新策略。

　　

随着全球化进程中饮食结构的“西方化”，克罗恩病（Crohn’s disease, CD）的发病率持续攀升，尤其在亚洲地区呈现快速增长趋势。西方饮食典型特征之一是高比例的长链脂肪酸摄入，包括饱和脂肪酸和α-6多不饱和脂肪酸（PUFA），而α-3 PUFA也常作为膳食补充剂被广泛使用。尽管流行病学研究表明高PUFA摄入与CD发病风险相关，但其背后的细胞与分子机制一直未被阐明。肠道上皮细胞，特别是具有免疫细胞样功能的潘氏细胞（Paneth cell），被认为是肠道炎症的“策源地”，但它们是否以及如何感知膳食脂质并启动炎症反应，仍是领域内的重要科学问题。

为解决这一难题，Moritz Meyer等人在《Cell Metabolism》上发表的研究中，通过整合临床队列分析、动物模型及分子生物学实验，系统揭示了核受体RXRα（Retinoid X Receptor Alpha）在潘氏细胞中作为代谢应激感应器的关键作用，并提出了靶向RXRα信号通路预防或治疗CD的新思路。

研究者主要运用了以下关键技术：人类肠道黏膜组织转录组测序（包括IBDome队列和HMP2验证队列）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、脂质组学分析（UPLC-MS/MS）、基因敲除小鼠模型（如Gpx4^ΔPC、Rxra^ΔPC）、染色质免疫沉淀（ChIP）、荧光共振能量转移（FRET）受体结合实验、报告基因活性检测，以及基于电子健康记录（TriNetX数据库）的回顾性临床数据分析。

RESULTS

1. 克罗恩病小肠上皮中RXRα转录活性显著升高

通过对IBDome队列中141例CD患者和30例非IBD对照的回肠黏膜进行RNA测序，研究发现CD患者肠道中RXRα的转录活性显著增强（约2倍），且其靶基因表达上调。这一现象在独立队列（HMP2）和单细胞测序数据中得到验证，并发现RXRα活性在肥胖患者中更为突出。免疫荧光染色证实RXRα蛋白在CD患者的潘氏细胞中高表达。

2. 西方饮食中PUFA诱导小鼠肠道上皮RXRα活性

在Gpx4^+/-IEC小鼠（模拟CD中GPX4功能部分缺失的易感背景）中，高PUFA西方饮食可诱发慢性肠炎，并伴随小肠上皮细胞RXRα转录活性的升高。单细胞测序显示该活性增强局限于上皮细胞，且与JAK-STAT等炎症通路激活相关。

3. 特定ω-3与ω-6 PUFA直接激活RXRα

脂质组学分析发现，PUFA饮食显著增加上皮细胞中花生四烯酸（AA, ω-6）、DHA（ω-3）等长链PUFA的含量。FRET实验表明AA、DHA等能与RXRα直接结合，报告基因实验进一步证实AA和DHA可诱导肠道上皮细胞中RXRα同源二聚体活化。

4. 潘氏细胞介导PUFA诱导的肠炎发生

电镜观察显示PUFA饮食引起潘氏细胞内质网扩张等超微结构应激表现。在潘氏细胞特异性Gpx4敲除（Gpx4^ΔPC）小鼠中，仅1个月的PUFA饮食即可诱发透壁性肠炎，伴有中性粒细胞、巨噬细胞浸润及CXCL1（IL-8同源物）升高，但肠道菌群结构未发生显著改变，提示潘氏细胞的内分泌（而非外分泌）功能主导了炎症触发。

5. RXRα驱动PUFA通过CXCL1引发肠炎

在Gpx4^ΔPC小鼠中进一步敲除潘氏细胞的Rxra（Gpx4/Rxra^ΔPC），可完全阻断PUFA诱导的肠炎及CXCL1表达。ChIP实验证实RXRα直接结合Cxcl1启动子区域，且中和CXCL1抗体能减轻肠炎。值得注意的是，RXRα的经典异源二聚体伙伴（如RARα、FXR等）在此过程中并非必需，且Rxra缺失不影响脂质过氧化或MAPK通路，说明RXRα在潘氏细胞中通过非经典途径调控炎症。

6. 异维A酸调控RXRα活性并降低CD发病风险

在细胞和小鼠模型中，RXRα拮抗剂（HX531）和激动剂（9-顺式维甲酸、13-顺式维甲酸/异维A酸）均能抑制PUFA诱导的CXCL1产生，并缓解肠炎。通过对TriNetX数据库中17万例患者数据的分析，发现痤疮患者接受异维A酸治疗后，CD发病风险显著降低（OR=0.641），而溃疡性结肠炎风险无变化，提示该保护作用具有疾病特异性。

结论与意义

本研究首次揭示了潘氏细胞通过RXRα感应膳食PUFA过量，进而启动CXCL1依赖的肠道炎症通路，为“饮食-代谢-免疫”轴在CD发病中的作用提供了机制性解释。同时，研究通过临床回顾性数据提示老药异维A酸可能具有预防或治疗CD的潜力，为代谢免疫干预策略开辟了新方向。未来需通过前瞻性临床试验验证靶向RXRα在CD管理中的实际价值。