Cadherin-1介导的细胞间通讯调控乳腺癌类器官集体迁移的机制与意义

《Cell Reports》：Cadherin-1-mediated communication at the leader-follower boundary controls mouse breast tumor organoid collective migration

本研究针对乳腺癌集体迁移过程中细胞间通讯机制不清的问题，通过构建微流体梯度模型与计算模拟相结合的方法，揭示了Cadherin-1（Cdh1）在追随者细胞中通过维持细胞簇凝聚性、Cadherin-3（Cdh3）在领导者细胞中通过调控细胞极化分别驱动集体迁移的差异化功能。同时发现癌症相关成纤维细胞（CAF）依赖Cadherin-11（Cdh11）协同增强迁移效率。该研究为靶向肿瘤细胞簇转移提供了新的分子机制见解，发表于《Cell Reports》。

　　

在乳腺癌转移过程中，肿瘤细胞常以集体迁移的形式脱离原发灶，形成循环肿瘤细胞簇（CTC cluster），这种迁移模式显著提升了肿瘤的转移潜能。然而，细胞簇如何在迁移过程中维持结构完整性并协调方向性运动，一直是领域内的核心难题。传统观点认为，细胞间黏附分子（如钙黏蛋白Cadherin家族）主要通过物理连接作用维持细胞簇稳定性，但不同细胞亚群（如领导者细胞leader cell与追随者细胞follower cell）间通过黏附分子传递力学信号与生物信息的功能差异尚未明确。

为解析这一机制，Morikis等人在《Cell Reports》上发表研究，利用原发性小鼠乳腺癌类器官（organoid）模型，结合缺氧环境（O₂<2%）与微流体SDF1化学梯度装置，模拟体内肿瘤微环境条件，通过实时三维成像与计算模拟，系统揭示了Cadherin-1（Cdh1）和Cadherin-3（Cdh3）在领导者-追随者边界调控集体迁移的差异化功能。

关键技术方法

研究采用MMTV-PyMT转基因小鼠模型分离原发性乳腺癌类器官，通过微流体装置构建SDF1化学梯度与缺氧环境，实时追踪类器官迁移动态；利用shRNA基因敲降与中和抗体阻断Cadherin功能；通过细胞分选与类器官重构实验明确细胞亚群功能；结合三维计算模拟（CompuCell3D平台）量化细胞黏附强度与通讯参数对迁移的影响。

研究结果

1. Cadherin-1与Cadherin-3的差异化功能验证

基因敲降与抗体阻断实验表明，Cdh1主要表达于追随者细胞，其缺失虽不影响领导者细胞极化，但显著降低迁移效率与速度，并导致细胞从类器官中逃逸；而Cdh3特异性表达于领导者细胞，其抑制同时阻碍领导者细胞极化与整体迁移。

2. 计算模拟揭示细胞通讯的核心作用

通过参数化扫描模拟发现，仅靠高强度细胞黏附（α_LF/α_FF）不足以驱动迁移，必须依赖领导者-追随者间力学信号通讯（C_LF）与追随者间通讯（C_FF）。低C_LF导致领导者细胞脱离群体，低C_FF则完全抑制迁移，说明Cdh1介导的通讯是维持凝聚性与方向性的关键。

3. Cdh1缺失破坏类器官凝聚性与胶原重塑

Cdh1抑制导致类器官面积减小、单细胞逃逸增加，且周围胶原纤维排列紊乱、变形能力下降，表明其通过维持细胞间力学耦合影响基质重构。

4. CAF通过Cdh11增强迁移且依赖领导者细胞

在类器官重构实验中，CAF与领导者细胞共定位于迁移前沿，其促迁移作用依赖Cdh11而非Cdh2。CAF需与领导者细胞协同才能增强迁移，单独存在无效应。

结论与意义

本研究首次明确Cdh1与Cdh3在乳腺癌集体迁移中通过差异化机制协调细胞簇行为：Cdh3驱动领导者细胞极化锚定方向，Cdh1则通过追随者细胞间通讯维持整体凝聚性，而CAF通过Cdh11进一步优化迁移效率。这一发现突破了传统黏附分子仅作为“物理胶水”的认知，强调了细胞间通讯在力学信号传递中的核心作用。研究建立的“缺氧-梯度微环境-计算模拟”整合模型为肿瘤转移研究提供了新范式，Cdh1/Cdh11等靶点或可成为抑制肿瘤细胞簇扩散的潜在策略。