营养匮乏状态下肝脏ILC1细胞通过mTORC1介导的静息状态抵御MCMV感染的新机制

《Cell Reports》：Quiescent ILC1 cells confer protection against MCMV infection during undernutrition

本研究针对营养不良时机体抗病毒免疫力下降的临床难题，聚焦肝脏Ⅰ型固有淋巴细胞（ILCs）在热量限制（CR）条件下的存活与功能差异。研究人员发现，与自然杀伤（NK）细胞相比，组织驻留的ILC1细胞通过mTORC1依赖性静息状态显著增强葡萄糖摄取和氧化磷酸化（OXPHOS）能力，从而在营养匮乏环境中选择性存活并成为抗病毒主力。该研究揭示了组织驻留免疫细胞代谢适应性的新机制，为营养不良相关感染疾病的免疫干预提供新靶点。

　　

在人类与病原体漫长的博弈史中，营养状况始终是影响免疫防御的关键变量。临床观察表明，营养不良患者更易遭受病毒感染且预后较差，但其背后的免疫机制至今未明。传统观点认为，自然杀伤（NK）细胞是抗病毒前沿的“快速反应部队”，然而在营养匮乏环境下，这些高度活跃的免疫细胞反而率先凋亡，这提示我们可能存在更适应饥饿状态的特殊免疫防线。日本Akita University等机构的研究团队在《Cell Reports》发表的研究，首次揭示了肝脏中一群“低调”的免疫细胞——Ⅰ型固有淋巴细胞（ILC1）在营养不良状态下扮演的关键角色。

研究人员通过构建50%热量限制（CR）小鼠模型，模拟人类营养不良状态。他们发现，当机体陷入“能源危机”时，常规NK细胞大量减少，而组织驻留的ILC1细胞却通过进入mTORC1依赖性静息状态得以存活。这些静息细胞不仅高效摄取葡萄糖，还通过增强氧化磷酸化（OXPHOS）维持能量供应。更重要的是，在鼠巨细胞病毒（MCMV）攻击实验中，这群“养精蓄锐”的ILC1细胞能迅速重启抗病毒功能，成为营养不良宿主抵御病毒感染的最后防线。该研究不仅解释了营养不良个体易感病毒的细胞机制，更揭示了组织驻留免疫细胞独特的代谢适应性策略。

关键技术方法包括：建立50%热量限制小鼠模型模拟营养不良；流式细胞术分析肝脏等多组织淋巴细胞亚群动态；SCENITH能量代谢检测技术评估细胞葡萄糖摄取与OXPHOS依赖度；利用Ncr1-iCreTg与Zfp683^f/f、Rptor^f/f基因敲除小鼠构建ILC1特异性缺陷模型；体内MCMV病毒感染实验评估抗病毒功能；RNA测序解析静息ILC1细胞转录组特征。

ILC1细胞在肝脏中具有营养匮乏抵抗性

通过对比正常喂养（AL）与热量限制（CR）小鼠的免疫细胞组成，研究人员发现CR显著减少脾脏T、B细胞及多个组织NK细胞数量，而肝脏ILC1细胞却保留超过70%的群体。这使得ILC1在CR条件下占比从常规的10%-20%逆转为80%-90%，成为肝脏Ⅰ型ILCs主导群体。

ILC1细胞在营养匮乏时进入静息状态

细胞动力学分析显示，CR诱导NK细胞凋亡增加且增殖标志Ki67表达下降，而ILC1细胞通过完全停止增殖维持存活。这种静息状态可被IL-12/IL-15/IL-18刺激逆转，恢复增殖与干扰素γ（IFN-γ）产生能力。值得注意的是，ILC1细胞在CR条件下仍保持STAT5磷酸化信号，而NK细胞该信号显著减弱，这可能是两者生存差异的关键。

静息ILC1细胞呈现OXPHOS相关基因表达特征

转录组分析揭示，CR诱导ILC1细胞线粒体基因（mt-Nd1、mt-Nd2等）显著上调，基因本体（GO）分析显示OXPHOS通路特异性富集。相反，NK细胞中细胞分裂相关基因普遍下调，且应激反应基因（Fos、Jun等）表达增强，提示其更易进入凋亡程序。

热量限制通过mTORC1增强ILC1细胞葡萄糖摄取与OXPHOS

代谢功能实验证实，ILC1细胞基础葡萄糖摄取能力优于NK细胞，CR进一步强化这一特性。SCENITH代谢依赖性检测显示静息ILC1细胞高度依赖OXPHOS。机制上，mTORC1关键组分Raptor缺失导致ILC1细胞CR存活率下降，且OXPHOS相关基因诱导完全抑制，证实mTORC1是代谢重编程的核心调控者。

营养不良状态下ILC1缺陷小鼠易感MCMV感染

在MCMV感染模型中，CR小鼠的IFN-γ产生主要转向ILC1细胞。通过Zfp683条件敲除（Zfp683^f/f:Ncr1-iCreTg）特异性清除ILC1细胞发现，正常喂养小鼠病毒滴度无显著变化，但CR条件下ILC1缺陷小鼠肝脏病毒载量显著升高，证明ILC1在营养匮乏时具有不可替代的抗病毒功能。

本研究首次提出“免疫细胞静息化生存”概念，阐释了组织驻留ILC1细胞通过mTORC1-OXPHOS轴实现代谢适应性的分子机制。这种“以静制动”的策略不仅解释了营养不良个体免疫防御的特有模式，更为肿瘤恶病质、慢性感染等伴随营养不良的疾病提供了新的免疫干预思路。值得注意的是，该研究揭示的代谢调控通路具有高度保守性，提示靶向mTORC1或线粒体代谢可能成为增强营养不良人群抗病毒能力的新方向。然而，研究仍存在局限性：CR模型无法区分特定营养素缺乏的影响，且人类营养不良的复杂性可能涉及更多系统因素。未来研究需在临床样本中验证ILC1代谢适应性，并探索该机制在其它感染或疾病模型中的普适性。