将纳米蛋白组学转化为多维拉曼光谱组学：卵巢癌诊断新策略

《Cell Biomaterials》：Transforming nanoproteomics into multidimensional Raman spectromics for ovarian cancer diagnosis

本刊推荐：为解决传统蛋白质组学在临床转化中面临的高成本、低通量等问题，研究人员开发了一种SiO2@Au纳米颗粒-蛋白冠（NPC）阵列传感器，通过DNA-Cy3和拉曼染料（DFTP/NTP/BTP）修饰，将纳米蛋白组学信息转化为包含26个特征峰的多维表面增强拉曼散射（SERS）指纹图谱。结合机器学习分析，该技术在137例临床血清样本中实现卵巢癌诊断的曲线下面积（AUC）达97.31%，为癌症筛查提供了一种快速、低成本且可解释的新方法。

　　

在精准医疗时代，液体活检技术正以前所未有的速度推动癌症早期诊断的发展。然而，传统基于质谱的蛋白质组学方法虽能深度挖掘血液中的疾病信号，却受限于高昂成本、复杂操作和低通量，难以在临床筛查中普及。尤其对于卵巢癌（Ovarian Cancer, OC）这类隐匿性强、死亡率高的妇科恶性肿瘤，75%的患者确诊时已处于晚期，开发高效诊断工具迫在眉睫。近日，《Cell Biomaterials》发表的一项研究另辟蹊径，通过巧妙的纳米生物接口设计，将纳米蛋白组学信息“翻译”为机器可读的光谱信号，为卵巢癌早筛提供了新思路。

研究团队核心策略是构建一种多功能SiO₂@Au纳米颗粒-蛋白冠（Nanoparticle-Protein Corona, NPC）阵列传感器。其创新性在于：利用纳米颗粒在血清中自发形成的蛋白冠承载疾病特异性蛋白信息，再通过表面增强拉曼散射（Surface-Enhanced Raman Spectroscopy, SERS）技术将这些生物信息转化为具有26个分辨峰的多维光谱指纹。这种“纳米蛋白组学→拉曼光谱组学”的转换，成功绕过了传统质谱分析步骤，使检测时间从数小时缩短至分钟级，成本显著降低。

关键技术方法主要包括：①合成具有SERS活性的核壳结构SiO₂@Au纳米颗粒；②通过DNA支架固定Cy3荧光染料和三种拉曼染料（DFTP、NTP、BTP）构建多维传感界面；③使用137例临床血清样本（含90例健康对照和47例卵巢癌患者）进行NPC形成和SERS检测；④采用机器学习算法对26个特征峰强度进行模式识别分析。

纳米蛋白组学验证诊断潜力

研究首先证实SiO₂@Au NPC能够有效富集血清中的低丰度蛋白。通过质谱分析40例样本（20健康/20卵巢癌），发现42种差异表达蛋白（如CHI3L1、RAN等已知卵巢癌标志物），其中绝大多数占比低于1%。主成分分析（PCA）显示健康与患者样本明显分离，诊断效能达完美区分（AUC=1）。这验证了NPC确实捕获了癌症特异性蛋白特征，为后续光谱转换奠定基础。

从蛋白检测到光谱转换的挑战

直接检测NPC的原始SERS信号时，由于血清蛋白信号重叠严重，诊断效能较低（AUC=58.79%）。研究人员通过引入DNA-Cy3增强信号，但单一染料仍无法解决光谱重叠问题。这一发现促使团队开发多染料阵列策略。

多维阵列传感器实现精准诊断

研究最终构建了三种拉曼染料修饰的NPC阵列：SADD（SiO₂@Au-DNA-Cy3@DFTP）、SADN（@NTP）和SADB（@BTP）。每种传感器贡献一组特征峰（共26个），有效避免光谱重叠。蛋白组学验证显示不同染料修饰的NPC捕获了独特的蛋白谱，证实传感器阵列能多角度反映蛋白冠差异。

在92例样本测试中，单一传感器诊断AUC为77.69%-91.37%，而三传感器联合将AUC提升至97.31%，准确率达92.73%。显著优于传统标志物CA125/HE4组合（AUC=78%）。该传感器还能区分化疗前后患者，显示对蛋白动态变化的高敏感性。

结论与展望

该研究成功将纳米蛋白组学转化为多维拉曼光谱组学，解决了传统蛋白质组学在临床应用中的瓶颈。通过26个可解释的特征峰，传感器阵列不仅提供高精度诊断，还保留分子特异性信息。这种模块化设计可通过调整纳米颗粒-染料组合适应不同癌症类型，为液体活检技术发展开辟新路径。未来通过多中心临床验证，该技术有望成为卵巢癌筛查的实用工具，推动纳米医学在精准肿瘤学中的应用。

研究由戴鑫、赛丁·齐曼古力等共同完成，通讯作者为哈佛医学院陶伟和中国科学院大学刘渊。该工作展示了如何通过跨学科创新（纳米技术、光谱学、机器学习）解决临床实际问题，是基础研究向临床转化的重要探索。