《Aspects of Molecular Medicine》：FcγRIIa in autoimmunity: Unraveling pathogenic mechanisms and therapeutic opportunities
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自身免疫疾病中FcγRIIa通过调控免疫细胞激活与分化介导炎症反应，其功能异常与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病相关，靶向治疗在临床试验中展现潜力。
作者：Bo Zhu、Xinhua Cao、Xue Wang、Luyao Yu、Wenhao Zhou、Lihua Zhu、Qingling Yang、Ke Rui
单位：中国江苏省镇江市江苏大学附属医院医学免疫学研究所实验室医学系
摘要
自身抗体作为自身免疫性疾病的标志性介质，通过与其Fc受体（FcRs）结合来驱动疾病的发生发展。在人类Fc受体中，FcγRIIa是表达最丰富的亚型，在调节先天性和适应性免疫反应中起着关键作用。遗传多态性和FcγRIIa信号通路的异常调节越来越被认为是自身免疫性疾病发病机制的重要因素。FcγRIIa通过调控免疫细胞的活化、分化和效应功能，成为免疫反应的核心调节者。最近的临床研究表明，FcγRIIa是自身免疫性疾病患者以及小鼠自身免疫模型中的潜在治疗靶点。本文概述了FcγRIIa的结构和细胞表达特征，并阐明了其在免疫调节中的作用。此外，我们还讨论了其与自身免疫性疾病发病机制的关联，并重点介绍了过去和正在进行中的针对FcγRIIa的临床试验。
引言
自身免疫性疾病的特征是自我耐受性的破坏、先天性和适应性免疫细胞的异常活化与功能障碍，以及大量自身抗体的产生[1,2]。这些自身抗体（包括抗双链DNA（dsDNA）抗体、抗瓜氨酸化肽抗体（ACPA）和乳铁蛋白抗体）与其相应的自身抗原形成免疫复合物（ICs），在调节免疫细胞的活化、分化和效应功能中起着关键作用，从而参与了系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）等自身免疫性疾病的免疫病理过程[3,4]。致病性自身抗体的促炎能力主要取决于它们与免疫细胞表面表达的Fcγ受体（FcγRs）的结合能力[5,6]。研究表明，在自身免疫性疾病中，通过激活性和抑制性FcγRs的平衡信号传导对于维持自我耐受性至关重要[7],[8],[9]。其中，FcγRIIa是最广泛表达的激活型Fcγ受体，存在于单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞和血小板上，对先天性和适应性免疫反应都有重要调节作用[10,11]。此外，FcγRIIa的异常表达或功能变异也被认为与自身免疫性疾病的发病机制有关[12],[13],[14]。
尽管以往的研究主要集中在自身免疫性疾病中适应性免疫细胞亚群的效应功能上，但最近的研究强调了先天性免疫细胞在疾病发展中的关键作用。FcγRIIa在调节先天性免疫细胞的活化与稳态中起着重要作用。使用FCGR2A转基因小鼠模型的研究表明，FcγRIIa显著增加了自身免疫性疾病的易感性[15]。临床证据表明，阻断FcγRIIa可能是治疗多种自身免疫性疾病的有效策略[16]。本文概述了FcγRIIa的结构和细胞表达特征，重点介绍了其在调节免疫细胞（尤其是单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、中性粒细胞和血小板）中的作用，探讨了其与自身免疫性疾病之间的关联，阐明了其活性机制，并分析了其在SLE和RA等疾病中的贡献。通过整合这些研究结果，我们旨在全面理解FcγRIIa在免疫调节中的作用，并探索其作为自身免疫性疾病治疗靶点的潜力。
人类和小鼠中的Fcγ受体家族
Fcγ受体（FcγRs）是一类主要表达在髓系细胞表面的膜受体，能够非特异性地结合免疫球蛋白G（IgG）的Fc区域[17]。在人类中，已鉴定出六种不同的Fcγ受体：FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa和FcγRIIIb[6,18]。而在小鼠中，该家族包含四种成员：FcγRI、FcγRIIb、FcγRIII和FcγRIV[5]（图1）。根据它们对可溶性IgG和含IgG的免疫复合物（IgG-ICs）的亲和力，Fcγ受体可以...
分子结构
人类FcγRIIa（也称为CD32a）是一种持续表达的低亲和力激活受体，在免疫反应中起关键作用[11,19]。与小鼠中的对应受体不同，FcγRIIa仅存在于人类体内，并具有独特的结构特征。该受体由FCGR2A基因编码，该基因通过可变剪接产生三种不同的转录本：两种编码膜结合蛋白（FcγRIIa1和FcγRIIa2），另一种编码分泌形式...
FcγRIIa引发的免疫调节机制和信号通路
FcγRIIa既能传递激活信号也能传递抑制信号。这种双重功能取决于配体的亲和力及其免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）的磷酸化状态，而后者受到Src家族激酶Lyn的调控。当FcγRIIa与多价配体（如IgG-ICs或包被有IgG的颗粒）结合时，会启动强烈的信号级联反应。Lyn会磷酸化FcγRIIa中的ITAM，从而招募并激活酪氨酸激酶...
FcγRIIa对免疫反应和自身免疫性疾病的调节
研究表明，FcγRIIa通过调节免疫反应在多种自身免疫性疾病和免疫相关炎症性疾病的免疫病理过程中起着关键作用。FcγRIIa指导单核细胞和巨噬细胞的极化、分化和效应功能，并促进树突状细胞的成熟。此外，它还显著调节中性粒细胞的活化、迁移和黏附，因此成为免疫反应的核心调节因子（图3）。
在自身免疫性疾病中靶向FcγRIIa
鉴于FcγRIIa在免疫反应和炎症性疾病中的核心作用，它已成为一个有吸引力的治疗靶点。抑制FcγRIIa介导的细胞活化是一种抑制促炎机制、防止自身免疫性疾病中细胞或组织损伤的有效策略[99]。目前调节FcγRIIa活性的方法包括使用单克隆抗体（mAbs）和小分子抑制剂。在由ICs驱动的自身免疫性疾病中，直接阻断FcγRIIa...
结论
FcγRIIa是人类体内表达最广泛的激活型Fcγ受体，在自身免疫性疾病的发病机制中起着关键作用，它通过连接先天性和适应性免疫系统发挥作用。FcγRIIa与免疫复合物的结合会在单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞和血小板中引发促炎信号传导，从而导致SLE、RA和IBD等自身免疫性疾病的组织损伤。FcγRIIa具有双重功能——根据配体的亲和力和ITAM的磷酸化状态，它可以表现出激活或抑制作用，这体现了其复杂的作用机制...
出版同意书
不适用。
伦理批准和参与同意
不适用。
作者贡献
BZ、QY和KR提出了研究思路。BZ、XC、XW、LY、WZ和LZ共同撰写了手稿。所有作者都参与了手稿的编辑工作。
资助
本研究得到了
国家自然科学基金（项目编号：82302039）和
安徽省肿瘤进化与智能诊断和治疗重点实验室开放项目（项目编号：KFKT202407）的支持。
AI声明
Chat GPT-5在撰写手稿过程中协助进行了语言润色。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
致谢
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