《Biochemical Pharmacology》：Inhibition of CXCR2 improves motor coordination through attenuating white matter lesions in Parkinson’s disease models
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帕金森病模型中Cxcr2表达随病情加重而升高，抑制Cxcr2可促进少突胶质前体细胞分化修复白质病变，通过Synj1介导的突触运输改善运动障碍并保护多巴胺能神经元，提示Cxcr2是PD治疗新靶点。
姜月琪|陈秋竹|杨阳|臧彩霞|王金荣|董怡荣|杨星|周美川|曹守鹏|曾森祥|李芳芳|鲍秀琪|张丹
中国医学科学院药用植物研究所药理学系天然药物生物活性物质与功能国家重点实验室，中国北京市延农潭街1号，100050
摘要
白质病变（WMLs）越来越多地被认为是帕金森病（PD）的早期和关键病理特征。C-X-C基序趋化因子受体2（Cxcr2）在调节少突胶质细胞前体细胞（OPC）成熟和WMLs修复中起着重要作用。然而，Cxcr2在PD发病机制中的功能作用及其潜在机制仍不清楚。在本研究中，我们发现Cxcr2的表达随着PD进展在多种PD模型中逐渐增加，并与WMLs的严重程度呈正相关。使用SB225002药物抑制Cxcr2可促进OPC分化及髓鞘修复，从而缓解MPTP诱导的PD小鼠的WMLs和步态障碍。这些改善进一步有助于减轻PD小鼠的多巴胺能神经元退化及黑质纹状体通路相关的运动缺陷。蛋白质组学分析表明，突触连接蛋白1（Synj1）是Cxcr2在OPCs中的关键下游效应蛋白。我们发现，抑制Cxcr2可通过Synj1介导的囊泡运输促进少突胶质细胞与神经元的交流，从而维持轴突完整性和神经元功能。总之，本研究揭示了Cxcr2抑制对多巴胺能神经元的保护作用及其机制，强调了Cxcr2作为PD潜在治疗靶点的价值。
引言
帕金森病（PD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，临床表现为进行性运动迟缓、僵硬、震颤、步态障碍以及多种非运动症状[1]。PD的病因是多因素的，涉及遗传和环境风险因素，但其确切的生物学机制尚未完全明了。PD的发展长期以来被认为与黑质（SN）中多巴胺能神经元的丢失和路易小体的形成有关，然而，多巴胺替代疗法对最严重的、难治性的症状（如步态和平衡功能障碍、认知障碍、言语和吞咽问题）效果有限[2]。此外，组织病理学和影像学研究显示PD患者存在显著的白质病变（WMLs）[3]，[4]，并且少突胶质细胞（OLs）的功能障碍也参与了PD的病理过程[5]，[6]。重要的是，我们之前的工作已经确定WMLs是PD病理的关键早期因素，并且是影响轴向运动障碍的关键调节因子。这些研究突显了WMLs在PD发病机制中的重要作用。然而，WMLs如何导致PD的具体机制仍不清楚，需要进一步阐明。
白质由神经纤维网络构成，负责不同脑区之间的信号传递，对轴突和髓鞘的复杂相互作用至关重要。髓鞘是由成熟的OLs产生的脂质鞘，来源于少突胶质细胞前体细胞（OPCs），它确保了快速的信号传导，并为神经元提供必要的代谢和营养支持[7]。OPC的成熟受多种蛋白质和途径的调控，这些过程中的任何紊乱都可能导致WMLs。其中，C-X-C基序趋化因子受体2（Cxcr2）是一种典型的G蛋白偶联受体，已被证明参与调节OPCs的关键生物学过程，包括迁移、分化和髓鞘形成[8]，[9]，[10]，[11]，[12]。我们之前的研究已经证明，在多发性硬化症（MS）动物模型中抑制Cxcr2可以促进OPC分化和髓鞘再生[13]，[14]。然而，Cxcr2在PD发病机制中的功能作用及其潜在机制仍不清楚。
为了解决这些问题，我们在本研究中设计了一系列实验来阐明Cxcr2抑制对PD的作用及其潜在机制。我们的研究发现，在包括1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）和罗藤酮诱导的PD小鼠模型以及α-syn（A53T）转基因小鼠在内的多种PD模型中，Cxcr2表达与WMLs的严重程度呈正相关。抑制Cxcr2显著缓解了原代培养的OPCs的功能障碍和WMLs，进一步减轻了MPTP诱导的PD小鼠的多巴胺能神经元损伤和运动缺陷。从机制上讲，我们发现突触连接蛋白1（Synj1）是Cxcr2在介导OL-神经元交流中的关键下游蛋白，并证明抑制Cxcr2可通过Synj1改善OL-神经元的囊泡运输。本研究不仅揭示了Cxcr2抑制对多巴胺能神经元的保护作用（通过减轻WMLs），还表明Cxcr2可能是PD的新治疗靶点。
实验部分
动物
野生型（WT）和表达α-syn A53T突变的C57BL/6J小鼠由中国医学科学院动物中心提供。雄性C57BL/6J小鼠（22–25克）由北京华富康生物科技有限公司提供。所有动物生活在22±2℃和50%–60%的湿度环境中，遵循12小时昼夜周期，并可以自由获取食物和水。所有实验方案和程序均得到了中国医学科学院药用植物研究所动物护理与福利委员会的批准。
PD模型中WMLs的严重程度与Cxcr2表达的增加
为了明确Cxcr2是否参与PD的发病机制，我们在不同疾病阶段的多个PD模型中检测了Cxcr2的表达。在MPTP诱导的亚急性PD模型中，Western blot分析显示Cxcr2表达从第5天到第12天逐渐增加（图1A）。同样，在罗藤酮诱导的PD小鼠中，Cxcr2水平从第三周开始上升（图1B）。而在α-syn（A53T）转基因小鼠中，Cxcr2表达也有所升高。
讨论
PD是全球增长最快的神经退行性疾病。由于其进行性的运动障碍、左旋多巴耐药症状以及治疗相关的并发症，PD带来了巨大的管理挑战。除了多巴胺能神经元的丢失和α-syn的聚集外，WMLs也被发现与PD患者的运动症状的严重程度和表型密切相关[29]，尤其是在与姿势不稳定和步态困难相关的亚型中。
CRediT作者贡献声明
姜月琪：撰写——初稿。陈秋竹：撰写——审阅与编辑。杨阳：撰写——审阅与编辑。臧彩霞：资金获取、概念构思。王金荣：概念构思。董怡荣：概念构思。杨星：概念构思。周美川：概念构思。曹守鹏：概念构思。曾森祥：概念构思。李芳芳：概念构思。鲍秀琪：监督、项目管理、资金获取。张丹：监督。
资助
本工作得到了北京市自然科学基金（编号7232260, L246065）、国家自然科学基金（编号82204369）以及中国医学科学院医学科学创新基金（编号2022-I2M-2–001, 2021-I2M-1–028）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
