综述：结直肠癌中的乳酸化作用：从机制到临床应用

《Biochemical Pharmacology》：Lactylation in colorectal cancer: From mechanism to clinical application

乳酰化作为新兴表观遗传修饰通过动态修饰组蛋白和非组蛋白调控癌症进展，尤其在结直肠癌中与代谢重编程、免疫逃逸及耐药性密切相关，为靶向治疗提供新方向。

　　

陈鹏|高玉红|谢书娴|雷云

中国福建省福州市福州市中医院外科肿瘤科

摘要

乳酸化是一种新兴的表观遗传修饰方式，它通过乳酸动态地改变组蛋白和非组蛋白中的赖氨酸残基，从而调节蛋白质功能和基因表达。近年来，乳酸化在癌症中的作用受到了广泛关注，因为它在代谢重编程、免疫逃逸、肿瘤转移和药物耐药性方面起着关键作用。结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，与乳酸化密切相关。本文系统总结了乳酸化的分子机制及其在CRC发生和发展中的生物学功能。鉴于目前关于乳酸化和CRC的研究有限，我们还概述了乳酸化在癌症中的作用以及针对乳酸化的靶向治疗的方向和进展。

引言

结直肠癌（CRC）是一种全球发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤。根据世界卫生组织2022年的数据，每年新增CRC病例超过190万例，死亡人数约为93.5万例。尽管该疾病的负担在发达国家尤为突出，但近年来在发展中国家也呈现快速增长趋势[1,2]。这一结果与饮食模式、肥胖率上升、久坐生活方式和遗传倾向密切相关[3]。虽然早期筛查技术（如结肠镜检查、粪便隐血检测）的普及显著提高了早期诊断率，但仍有约25%的患者在诊断时已处于晚期阶段，约50%的早期患者术后仍存在局部复发或远处转移的风险[4,5]。目前CRC的标准治疗模式以手术切除为主，辅以化疗、靶向治疗、免疫治疗等。然而，这些治疗方法仍存在明显局限性，因此有必要从肿瘤生物学的新的角度探索潜在的治疗靶点[6]。代谢重编程作为癌细胞的重要特征，逐渐成为破解治疗耐药性的关键突破口[7]。

乳酸代谢重编程是癌症代谢的标志，肿瘤微环境（TME）中的乳酸主要来源于癌细胞的糖酵解。1924年，Otto Warburg首次提出了“Warburg效应”，即癌细胞即使在氧气充足的情况下也优先通过糖酵解产生ATP，这种代谢模式不仅为癌细胞提供了增殖所需的生物分子前体（如核苷酸、脂质等），还导致乳酸大量积累[8]。研究表明，CRC细胞中的乳酸浓度可以是正常肠黏膜细胞的10-20倍，TME中的乳酸水平甚至可超过40微摩尔/克[9]。乳酸的生物学效应远不止于酸化微环境；尽管长期以来乳酸被视为代谢废物而未被重视，但最近的研究发现，乳酸通过免疫抑制和信号调节等途径影响肿瘤的恶性进展[10,11]。大多数研究集中在乳酸作为代谢产物的信号转导功能上，忽视了其在翻译后修饰中的潜在作用。

2019年，这一认知彻底被颠覆。《自然》杂志首次报道了一种新的蛋白质翻译后修饰方式：赖氨酸乳酸化。这种修饰通过将乳酸分子共价结合到蛋白质赖氨酸残基上来动态调节基因表达和蛋白质功能[12]。乳酸化的发现不仅填补了乳酸直接参与表观遗传重塑机制的空白，还揭示了肿瘤代谢与表观遗传学之间全新的相互作用维度。在肿瘤领域，乳酸化迅速成为热点研究课题。乳酸化存在于多种疾病中，尤其是癌症中，并与癌症发展密切相关[13,14]。例如，p53蛋白的K120/K139位点的乳酸化会抑制其与DNA的结合，进而阻断促凋亡基因的转录[15]。此外，乳酸化通过稳定PD-L1蛋白削弱T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，为免疫治疗耐药性提供了新的解释[16]。

尽管新兴证据表明乳酸化在CRC进展中起着关键作用，但目前对乳酸化在CRC中的全面理解仍不充分。本文全面阐述了乳酸化的分子机制及其在癌症中的作用，系统总结了乳酸化在CRC发生、治疗和预后中的重要作用，旨在为该领域的基础研究和转化医学提供全面的参考。

章节摘录

癌症中的乳酸代谢

TME中的乳酸主要来源于癌细胞的糖酵解。乳酸是糖酵解的最终产物。在缺氧或能量需求增加的情况下，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白2进入癌细胞并经过糖酵解转化为丙酮酸，随后在乳酸脱氢酶（LDH）的催化下还原为乳酸，同时产生NAD+以维持糖酵解的持续进行[17,18]。这一过程不仅为肿瘤提供能量

乳酸化在癌症中的作用

近年来，乳酸化在肿瘤生物学中的重要性逐渐得到揭示。乳酸化通过调节基因和蛋白质的功能影响肿瘤发生、进展、转移和药物耐药性[14,[62],[63],[64]。本文将简要总结乳酸化在癌症中的作用，包括代谢重编程、细胞死亡抵抗、免疫逃逸、肿瘤侵袭和转移、癌干性以及药物耐药性（图2）。

CRC中的乳酸化

乳酸化通过多种机制调节CRC的进展，越来越多的研究表明，它在CRC的代谢重编程、表观遗传重塑和TME重塑中起着关键作用，最终驱动癌细胞增殖、转移、免疫逃逸和治疗耐药性（图3）。

乳酸化在癌症治疗中的应用

近年来，乳酸化在癌症进展中的关键作用逐渐显现，针对乳酸化的治疗策略逐渐成为癌症研究的热点，尤其是在CRC等实体瘤中显示出巨大潜力。本文系统总结了靶向乳酸化在癌症治疗（尤其是CRC）中的进展，并探讨了其与化疗、免疫治疗和靶向治疗的结合前景

挑战与未来方向

作为一种新兴的蛋白质翻译后修饰方式，乳酸化近年来在癌症研究领域引起了广泛关注。然而，尽管相关研究取得了显著进展，该领域仍面临许多挑战和未解之谜。首先，关于乳酸化的研究需要进一步深入探索其分子机制。作为一种新的表观遗传调控机制，乳酸化的具体分子机制仍不清楚。例如，尽管已经发现了多种

结论

乳酸化作为一种新兴的表观遗传调控机制，在许多肿瘤（包括CRC）的发展、转移和治疗耐药性中起着关键作用。它激活致癌信号通路，重塑免疫微环境，并通过动态修饰组蛋白和非组蛋白促进药物耐药性。LRGs的表达谱为CRC的诊断和预后评估提供了新的标志物，而针对乳酸化的治疗策略显示出

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陈鹏：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、监督、软件使用、方法学设计、数据整理、概念构建。高玉红：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、概念构建。谢书娴：撰写——审稿与编辑、概念构建。雷云：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、验证、软件使用、概念构建。

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