综述：解析结直肠癌中的异常糖基化现象：从糖基化特征分析、表达调控到潜在的临床应用

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《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Decoding aberrant glycosylation in colorectal cancer: From Glycosyaltion characterization, expression regulation to potential clinical applications

【字体：大中小】 时间：2025年12月09日 来源：Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer 8.3

编辑推荐：

　　结直肠癌（CRC）糖基化异常包括O-GalNAc、O-GlcNAc、N-糖基化、唾液酸化等，驱动肿瘤侵袭、免疫逃逸及恶性表型，影响诊断与治疗。

Zihan Li|Xichen Dong|Jian Liu|Tao Wen

首都医科大学北京朝阳医院医学研究中心，北京 100020，中国

摘要

结直肠癌（CRC）在糖基化方面存在广泛的变化，表现为糖链结构的重塑、末端修饰异常以及糖基转移酶活性的失调。这些变化与恶性肿瘤的表型密切相关，如肿瘤侵袭、迁移和增殖，并有助于形成免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。在这篇综述中，我们首先概述了与CRC相关的主要糖基化类型，包括O-GalNAc糖基化、O-GlcNAc糖基化、N-糖基化、唾液酸化、糖鞘脂、糖胺聚糖以及其他特殊抗原，并总结了调控其生物合成的关键酶类。进一步探讨了糖基化重编程如何驱动致癌信号传导和细胞可塑性。重要的是，我们重点介绍了基于CRC特异性糖基化的诊断、预后和治疗策略的最新进展。通过总结当前的机制和转化研究，本文旨在建立一个概念框架，以阐明CRC特异性糖基化变化及其临床转化潜力，从而改善早期诊断、预后评估和靶向治疗策略。

引言

CRC是全球最常见的消化系统恶性肿瘤之一。在全球癌症发病率中排名第三，在癌症相关死亡率中排名第二[1]。CRC的发病机制复杂，涉及遗传和表观遗传的改变。因此，识别可靠的生物标志物对于早期诊断、治疗和理解CRC的进展至关重要。目前，基于糖蛋白的肿瘤生物标志物（如癌胚抗原（CEA）和碳水化合物抗原19-9（CA19-9）被广泛用于CRC的辅助诊断和监测[2,3]。然而，它们在早期CRC中的敏感性和特异性有限，严重影响了其临床效果。

糖蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖和糖脂携带的糖链对于蛋白质稳定性、细胞粘附和信号转导至关重要[4]。在CRC中，糖基化景观发生了深刻的变化，包括异常的糖链分支、截短的糖链暴露、末端修饰（如唾液酸化和岩藻糖基化）以及糖基转移酶的表达失调。这些变化驱动了恶性肿瘤的表型，如肿瘤增殖、侵袭和免疫逃逸，同时也重塑了肿瘤的免疫微环境[5,6]。值得注意的是，CRC的特点是黏蛋白蛋白的高表达，而这些黏蛋白蛋白具有高度的O-GalNAc糖基化。因此，本文首先讨论O-GalNAc糖基化。

本文首先概述了与癌症进展相关的主要糖基化类型及其生物合成调控，包括O-糖基化、O-GlcNAc糖基化、N-糖基化、唾液酸化、糖鞘脂、糖胺聚糖以及其他特殊抗原（如唾液酸化的Lewis抗原，包括CA19-9）。接下来，我们总结了CRC中异常糖基化的研究以及糖基化变化的具体调控机制。进一步探讨了糖基化重编程如何通过影响细胞行为来驱动肿瘤进展。此外，我们强调了基于糖基化的生物标志物、预后指标和治疗靶点的最新发现。通过整合近期研究成果，本文旨在为理解CRC特异性糖基化变化及其临床转化潜力奠定理论基础。

章节片段

O-GalNAc糖基化

O-GalNAc糖基化是CRC进展中的主要糖基化类型之一，也是一种重要的翻译后修饰（PTM），广泛存在于各种分泌蛋白和跨膜蛋白中，尤其是黏蛋白[7,8]。图1a展示了O-GalNAc糖基化的主要生物合成途径，并发现了CRC中的关键调控因子。该过程由多肽N-乙酰半乳糖胺转移酶（GALNTs）催化，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）通过共价键连接到丝氨酸（Ser）的羟基上。

A2S

O-
GlcNAc糖基化（O-GlcNAc）是一种独特且可逆的O-糖基化形式，指的是将GlcNAc添加到蛋白质的Ser/Thr残基上。与经典的O-糖基化不同，O-GlcNAc仅涉及一个糖分子。这种结构简单的修饰发生在核蛋白、细胞质蛋白和线粒体蛋白中[47]。

N-糖基化

N-糖基化是哺乳动物中的另一种主要糖基化类型，与O-糖基化并列。作为一种重要的PTM，它广泛存在于真核细胞的分泌蛋白、膜结合蛋白和细胞外基质蛋白中。该修饰涉及通过β-N-糖苷键将寡糖共价连接到天冬酰胺（Asn）残基上，具体发生在序列Asn-X-Ser/Thr中（其中X可以是除脯氨酸以外的任何氨基酸），由寡糖转移酶催化

唾液酸化

唾液酸化由唾液酸转移酶（STs）介导，涉及将唾液酸转移到糖蛋白和糖脂的末端Gal或GalNAc残基上。异常的唾液酸化，特别是过度唾液酸化，已被广泛认为是癌症的标志[87, [88], [89], [90]]。

糖鞘脂

糖鞘脂（GSLs）是一类由疏水性神经酰胺（Cers）骨架通过β-糖苷键与亲水性寡糖链连接的脂质化合物[93]。GSLs广泛分布于真核细胞膜的外层，不仅是质膜的关键结构成分，还通过组织脂质筏来调节细胞识别、粘附和信号转导[94]。

特殊抗原

除了上述糖基化类型外，还在CRC和其他恶性肿瘤中发现了几种非典型的糖基化形式。这些包括截短的O-糖链，以及特定的岩藻糖基化和唾液酸化结构，如Lewis A（LeA）、Lewis X（LeX）、sLeA和sLeX（图6）。截短的O-糖链已在之前的研究中讨论过，此处不再赘述。

LeA通过FUT3介导的α1,4-岩藻糖基化生成，而LeX则由FUT4/5/6/9生成

结论与未来展望

本文全面总结了CRC中异常糖基化及其功能意义，涵盖了O-糖基化（包括O-GlcNAc糖基化）、N-糖基化、唾液酸化、GSLs、糖胺聚糖（GAGs）以及一些特殊抗原（如Tn/T抗原）。截短的O-糖链（如Tn和sTn抗原）的积累是由于T合成酶或其伴侣蛋白Cosmc的功能缺陷导致的，这会导致糖链延长受损，并与恶性转化相关。