单相钯催化酚类O-芳基化：均相C-O交叉偶联新机制及其在连续流放大中的应用

《TRENDS IN Chemistry》：Monophasic Pd-catalysed O-arylation of phenols

传统Pd催化C-O交叉偶联因使用无机碱导致反应体系不均一，重现性差。本研究开发了采用弱溶性有机碱PMP的单相Pd催化体系，实现了酚与芳基三氟甲磺酸酯的均相O-芳基化。该体系兼容自动化合成、微波加热与连续流放大，成功合成超过35种二芳基醚（收率高达95%），显著提升了反应重现性与规模化应用潜力。

　　

在药物、农用化学品和天然产物的分子结构中，二芳基醚是一个无处不在的重要骨架。构建这类结构的经典方法依赖于钯催化的C-O交叉偶联反应。然而，长期以来，这一反应面临着一个棘手的挑战：为了实现酚的脱质子化，反应中通常需要加入强无机碱，这导致了反应体系的不均一性（多相体系）。这种不均一性如同烹饪时无法将调料均匀混合，使得实验结果在实验室之间、在不同反应规模下难以重现，严重阻碍了该反应在自动化合成、高通量筛选以及工业化放大生产中的应用。

为了解决这一瓶颈问题，布里斯托大学Liam T. Ball课题组的研究人员将目光投向了弱溶性有机碱。他们设想，如果能找到一种合适的有机碱替代无机碱，或许能创造一个完全均相的反应环境，从而解锁C-O偶联反应的更多应用场景。他们的努力最终结出硕果，开发出了一种全新的、完全均相的钯催化酚类O-芳基化方法。这项重要的研究成果以“Mechanism of the Month”的形式发表在权威期刊《Trends in Chemistry》上，系统阐述了该方法的反应机理、底物适用范围及其在先进合成技术中的兼容性。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几个关键技术方法：通过严谨的实验动力学分析（包括反应速率测定）和原位核磁共振（NMR）光谱技术来揭示反应机理和确定催化剂的静止态；利用哈米特（Hammett）研究（通过分析取代基电子效应与反应速率的关系）来定量评估底物电子性质对反应活性的影响；对大量底物进行范围考察，以验证机理研究的结论并展示方法的普适性；将均相反应体系与自动化合成平台、微波加热技术以及连续流化学反应器相结合，评估其在实际应用中的性能。

REACTION MECHANISM（反应机理）

通过深入的实验研究，该方法的详细机理得以阐明。它遵循经典的钯催化交叉偶联三步骤循环：氧化加成、转金属化和还原消除。研究揭示，Pd(0)物种与芳基三氟甲磺酸酯发生氧化加成后，生成的Pd(II)中间体中弱配位的三氟甲磺酸根反离子对后续步骤至关重要。转金属化步骤需要中性酚分子先配位到钯中心，然后再被碱去质子化。这一步要求Pd(II)中心具有高度的亲电性，这也解释了为何反应体系不能兼容活性较低的芳基卤化物底物，并且对路易斯碱性添加剂非常敏感，容易导致催化剂失活（中毒）。反应动力学数据和原位NMR观测表明，还原消除是反应的决速步，并且大位阻配体可能加速了这一过程。哈米特分析进一步证实了机理推断：芳基三氟甲磺酸酯上带有吸电子取代基（ρ_ArOTf= 1.75）或酚上带有给电子取代基（ρ_ArOH= -2.21）都能显著加速反应。

ORIGIN（起源）

本研究开发的均相Pd催化C-O偶联反应，其核心创新在于使用五甲基哌啶（PMP）作为弱溶性有机碱。这一选择并非偶然，而是基于双重考量。首先，位阻较小的碱会配位到氧化加成复合物上，导致催化剂失活。其次，更强的碱（如传统使用的无机碱）会在室温下促进三氟甲磺酰基在芳基三氟甲磺酸酯和酚之间发生可逆转移，这是一个无需钯催化即可快速发生的副反应。PMP碱的使用巧妙地规避了这两个陷阱，是实现反应均一性和高收率的关键。

IMPORTANCE（重要性）

该方法的意义重大，它是首个报道的完全均相的C-O交叉偶联方案。反应均一性带来了诸多优势，使其能够完美适配流动化学、微波加热和高通量实验等现代化合成技术。利用该方法，研究人员成功合成了超过35种二芳基醚，收率高达95%以上，其中包括复杂天然产物的衍生物。温和的反应条件使其能够耐受多种敏感官能团。该方法的开发有望显著提高C-O交叉偶联反应的重现性，并促进在筛选活动中发现的“苗头化合物”能够顺利地在批次和连续流模式下进行放大生产。

结论与展望

布里斯托大学的研究团队成功开发了一种基于弱溶性有机碱PMP的单相Pd催化体系，实现了酚与芳基三氟甲磺酸酯的高效、高选择性O-芳基化反应。该研究不仅提供了一种实用的合成方法，更重要的是通过深入的机理研究，阐明了均相反应环境、碱的选择以及底物电子性质对反应效率的决定性影响。作为首个使用芳基三氟甲磺酸酯进行O-芳基化的方法，它为指导二芳基醚逆合成分析提供了更优的电子效应配对策略（即优选富电子酚与缺电子芳基三氟甲磺酸酯组合）。这项研究标志着C-O偶联领域向更可控、更可靠、更易于放大的方向迈出了关键一步，为药物和功能材料分子的高效合成开辟了新的途径。