综述：关于肺癌患者中激酶抑制剂相关性高脂血症管理的建议

《Cancer Treatment Reviews》：Recommendations on the management of kinase inhibitor-associated hyperlipidemia in patients with lung cancer

肺癌靶向治疗药物（如洛拉替尼）导致高脂血症，增加心血管疾病风险。研究提出多学科管理策略，包括基线心血管风险评估、定期血脂监测、优化药物（如他汀类、PCSK9抑制剂）干预，并处理药物相互作用与剂量调整，以平衡疗效与心血管健康。

　　

Hung-Ju Lin|Shang-Gin Wu|Yin Lo|Po-Hao Feng|Yen-Wen Wu|Kuan-Yu Chen

台湾国立大学医院内科心血管中心及心脏病科，台北，台湾

摘要

引言

激酶抑制剂（KIs）在肺癌的靶向治疗中发挥着重要作用。作为第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂的洛拉替尼，为携带ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者带来了前所未有的生存延长。然而，这种益处伴随着高脂血症的风险，可能对长期生存者的心血管疾病（CVD）产生影响。本综述旨在提供基于多学科证据的关于如何管理KIs相关高脂血症的建议。

方法

我们成立了一个由心脏病专家、胸科肿瘤学家和药剂师组成的合作研究小组。该工作组进行了全面的文献检索，以确定用于肺癌治疗并可能与高脂血症相关的KIs。此外，还回顾了最新的临床试验以及针对普通人群和癌症患者的动脉粥样硬化性CVD指南。

结果

在各种KIs中，ALK抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂（mTOR抑制剂）、Janus激酶抑制剂和多激酶抑制剂均显示出对肺癌患者的临床益处，但同时也与高脂血症相关。我们推荐了管理KIs相关高脂血症的最佳目标水平，以预防CVD的一级和二级预防。此外，还提出了包括基线风险评估、定期监测血脂和及时进行药物干预在内的策略。同时详细介绍了剂量调整和停药、评估药物相互作用、患者教育以及生活方式改变等内容。

结论

我们提出了一种多方面的方法，用于接受KIs治疗的肺癌患者，以管理高脂血症、降低CVD风险、优化治疗结果并提高生活质量。

引言

肺癌是全球最常见的癌症[1]。近年来，靶向激酶抑制剂（KIs）为肺癌治疗带来了显著进展[2]，[3]，[4]，[5]，特别是对于具有特定基因改变的患者[6]，[7]，[8]。特别是洛拉替尼作为一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，在携带ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出前所未有的生存益处[9]，[10]。在CROWN研究的最新随访数据中，中位随访时间为60.2个月，接受洛拉替尼治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，这是接受单一分子靶向治疗的晚期NSCLC患者中最长的记录[10]。然而，高脂血症是洛拉替尼的一个显著不良反应。鉴于接受洛拉替尼治疗的NSCLC患者生存期延长，有效管理高脂血症成为改善心血管（CV）健康和患者预后的关键问题。这也引发了另一个问题：其他用于肺癌治疗的KIs是否也会导致高脂血症。

高脂血症与心血管疾病（CVD）相关死亡率增加有关[11]，[12]。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相关[12]，[13]，[14]，LDL-C水平的升高会促进胆固醇在动脉壁的沉积，从而导致血管炎症和动脉粥样硬化[15]。因此，识别与高脂血症相关的KIs有助于制定策略，在维持临床益处的同时保护接受KIs治疗的肺癌患者的心血管健康。

在临床试验中，通过检测总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平来评估洛拉替尼相关的高脂血症，并据此指导降脂治疗[10]。可用的降脂药物包括他汀类药物、非他汀类疗法以及蛋白酶转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂[13]。先前的建议建议将TC和TG水平维持在可接受范围内，以管理洛拉替尼相关的高脂血症[16]，[17]。然而，针对普通人群和癌症患者的ASCVD一级和二级预防指南更重视LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）来指导治疗并实现治疗目标[15]，[18]，[19]，[20]，[21]。采用这些更新的血脂管理指南可能对接受KIs治疗的肺癌患者也有类似的好处。

因此，我们成立了一个由两名心脏病专家、三名胸科肿瘤学家和一名药剂师组成的合作研究小组，以制定基于证据的关于如何管理接受KIs治疗的肺癌患者高脂血症的建议。这些建议包括基线CVD风险评估、定期监测血脂、高脂血症的药物治疗、KIs剂量调整以及KIs与常用CVD药物之间的药物相互作用（DDI）的管理，还包括降脂药物之间的DDI。这些建议是为治疗接受KIs相关高脂血症的肺癌患者的医生以及可能接收这些患者的转诊医生量身定制的。

肺癌管理中研究的KIs的搜索策略

本综述采用结构化且全面的搜索方法，以识别用于肺癌治疗或正在研究的抗肿瘤KIs，并评估它们与高脂血症的关联。首先，使用世界卫生组织解剖治疗化学分类系统（https://www.who.int/tools/atc-ddd-toolkit/atc-classification）来识别这些KIs。然后，将这些KIs与三级文献进行交叉验证，包括

与高脂血症相关的KIs

共确定了11种用于肺癌治疗并与高脂血症相关的KIs，分为四类：everolimus和temsirolimus（mTOR抑制剂）；ruxolitinib（Janus激酶（JAK）抑制剂）；alectinib、brigatinib和lorlatinib（ALK抑制剂）；以及cabozantinib、lenvatinib、pazopanib、sorafenib和sunitinib（多激酶抑制剂（MKIs）。

结论KIs可以是肺癌患者的有效治疗选择。以洛拉替尼为例，它在ALK阳性的NSCLC患者中提供了前所未有的中位PFS。因此，血脂管理成为一个重要问题，需要采取多方面的措施。我们的建议基于最新的血脂控制原则，优先考虑优化LDL-C水平而非TC水平。另一个区别是根据CVD风险进行分层

资金支持

本项工作得到了台湾辉瑞有限公司（Pfizer Limited）的支持。资金来源对本文的科学内容的制定没有任何影响。本文根据作者的专业意见起草并最终定稿。在提交发表时，已获得所有作者的最终批准。

利益冲突声明

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致谢

专家会议、文献检索以及手稿的撰写和编辑工作得到了EMD Asia Scientific Communication（台湾分公司）有限公司的支持。