《Cancer Letters》：Loss of Branched-Chain Amino Acid (BCAA) Metabolism Mediated by IGF2BP1-LPAL2-YBX1 Interaction Promotes Malignancy in Gallbladder Cancer
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支链氨基酸代谢重编程与胆囊癌恶性进展相关，LPAL2-YBX1调控轴通过稳定LPAL2降解YBX1，抑制BCAA代谢酶活性，导致肿瘤增殖抑制和预后改善。
李学川|刘克|李琳|严思远|杨月|杨阳|杨佳华|邹璐|李伟健|李国强|毛阳|刘立国|王子怡|耿亚俊|龚颖斌|刘应斌|吴向松
上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科，中国上海200127
摘要
细胞代谢的重编程在多种癌症的发展和进展中起着关键作用。然而，这些代谢变化如何驱动胆囊癌（GBC）的恶性转化机制仍不清楚。在这项研究中，我们通过全面的转录组学和代谢分析发现了GBC中支链氨基酸（BCAA）代谢的显著改变。BCAA分解酶ACADS、ACADSB和BCKDHA的活性降低与GBC患者的不良预后相关。在GBC的小鼠模型中，减少饮食中的BCAA摄入显著减缓了肿瘤生长。lncRNA LPAL2的表达与BCAA分解酶的表达有关。体内和体外实验表明，LPAL2抑制了GBC细胞的增殖，降低了细胞内BCAA水平，并抑制了mTORC1的激活。此外，LPAL2和ACADS被确定为影响生存的独立预后因素。从机制上讲，IGF2BP1通过甲基化维持LPAL2的稳定性。同时，LPAL2通过促进其泛素化介导的降解来降低YBX1的稳定性，而YBX1通过结合到某些BCAA分解酶的启动子上抑制其转录。总之，LPAL2-YBX1相互作用调节BCAA代谢，从而影响GBC细胞的增殖，这可以作为GBC治疗的治疗靶点。
引言
胆囊癌（GBC）是胆道系统最常见的恶性肿瘤。其发病率在地理上存在差异，在印度、日本、智利和中国等地发病率较高[1]，[2]。GBC对放疗不敏感，手术切除是唯一的根治方法[3]。许多GBC患者在临床诊断时已处于晚期，使得手术治愈变得困难，5年生存率低于5%[4]。前沿的基因组测序显示，GBC具有影响多个信号通路的突变，包括TP53、CDKN2A/B、ERBB2和PI3K/AKT/mTOR[5]。然而，针对这些通路的疗法仍然有限，效果不佳[6]，[7]。因此，寻找新的诊断标志物和干预靶点仍然是当务之急。
近十年来，人们观察到癌症中支链氨基酸（BCAA）代谢的重编程[8]。然而，据报道，BCAA代谢对肿瘤的影响因组织来源而异[9]。先前的研究表明，BCAA代谢不会影响胰腺导管腺癌细胞的增殖，反而会促进胰腺上皮内肿瘤细胞的恶性转化[10]，这与其在非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤中的促肿瘤生长作用相反[11]，[12]。在人类肝细胞癌和肝癌动物模型中，抑制BCAA分解酶的表达会导致肿瘤中BCAA的积累[13]。此外，血清BCAA水平可以比现有的肿瘤标志物更早地提供临床诊断依据[8]。因此，分析BCAA代谢的重编程为识别GBC的新标志物和治疗靶点提供了重要机会。
在这项研究中，我们发现BCAA分解酶的表达在lncRNA LPAL2-YBX1相互作用的调控下发生了整体改变。这种调控联系有望为GBC患者的诊断和治疗带来积极的效果。
部分摘要
胆囊癌（GBC）患者中BCAA分解代谢受到抑制与不良临床结果相关
我们使用实验室之前发表的九对胆囊癌（GBC）和非肿瘤样本的微阵列数据（基因表达组学数据库[GEO]编号：GSE76633）进行了京都基因组与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。分析显示，支链氨基酸（BCAA）代谢通路是最显著富集的通路（图1A和表S1）。BCAA包括必需氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，
讨论
在这项研究中，全面的转录组学和代谢分析揭示了GBC中的BCAA代谢重编程。通过基因共表达网络分析，发现了lncRNA LPAL2表达与BCAA分解酶之间的相关性，并通过细胞学和动物实验验证了BCAA代谢和LPAL2对GBC表型的影响。人类GBC样本的数据表明，LPAL2和BCAA分解酶与GBC患者的预后相关。
人类GBC样本
人类GBC样本和癌旁组织来自2015年至2020年间在仁济医院胆胰外科接受治疗的患者，这些患者未接受胆囊切除术前放疗或化疗。所有患者均被告知研究的目的和内容，并签署了知情同意书。所有样本和患者数据的使用均获得了上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会的批准
作者贡献声明
邹璐：方法学研究。杨佳华：正式数据分析。杨阳：正式数据分析。吴向松：监督、研究设计、资金获取、概念构思。杨月：软件开发。龚颖斌：监督、方法学研究。严思远：方法学研究。林琳：数据管理。耿亚俊：资金获取、概念构思。王子怡：正式数据分析。刘克：方法学研究。刘立国：正式数据分析。李学川：撰写初稿、方法学研究、数据整理利益冲突
作者声明没有可能影响研究结果的利益冲突或个人关系。
数据和材料的可用性
支持本研究的所有数据均包含在本手稿及其补充信息文件中。
资助
本研究得到了中国国家自然科学基金（编号32130036、82173048、82373370、81974371、82172628、82272620）；上海市科学技术委员会基础研究项目（编号20JC1419100）；上海市科技创新计划（编号22Y11908000、22Y11908100）；上海市卫生健康委员会健康学术领导项目（编号2022XD010）；上海抗癌协会EYAS项目（SACA-CY21C01）的资助
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
