鉴定多种半乳凝集素为β-1,3-葡聚糖的受体

《Carbohydrate Polymers》：Identification of multiple galectins as receptors for β-1,3-glucans

β-1,3-葡萄糖通过galectin-1至-9受体介导免疫调节，其结合亲和力超Dectin-1和CD204，并调控细胞活化与凋亡。

　　
β-1,3-葡萄糖苷的免疫调节机制研究取得重要突破

β-1,3-葡萄糖苷作为一类广泛存在于微生物细胞壁和真菌细胞壁的天然多糖，其免疫调节功能已得到广泛关注。传统研究认为这类多糖通过与Dectin-1、CD204等特定受体结合发挥作用，但受体体系的完整性始终存在疑问。最新研究发现， galectin家族蛋白（包括Gal-1、Gal-2、Gal-3、Gal-4、Gal-7、Gal-8、Gal-9等亚型）作为β-1,3-葡萄糖苷的新型功能受体，其作用机制和临床应用价值值得深入探讨。

在实验设计上，研究团队采用多维度验证策略。首先通过全血凝集抑制实验证实β-1,3-葡萄糖苷对红细胞表面受体的特异性结合能力，随后运用生物层干涉技术（BLI）和微尺度热迁移技术（MST）量化不同亚型galectin与多糖的结合亲和力，发现其结合强度（KD值）与已知受体系统具有可比性甚至更优。特别值得注意的是，某些galectin亚型的结合特异性甚至超过传统受体Dectin-1，这为揭示多糖-受体相互作用提供了新视角。

从分子机制分析，galectin家族成员通过其高度保守的糖识别结构域（CRD）实现与多糖的特异性结合。这类蛋白通常识别β-D-半乳糖苷结构，但本研究所发现的galectin亚型展现出更广泛的糖类识别能力。例如，Gal-8不仅识别β-1,3-葡萄糖苷骨架，还能结合β-1,6-葡萄糖苷侧链，这种双模识别特性可能解释了其在复杂多糖结构中的高亲和力。

在功能验证方面，研究团队构建了多组细胞模型进行验证。通过RAW264.7巨噬细胞系实验发现，β-1,3-葡萄糖苷通过galectin-Gal-3复合物激活Syk-STAT3信号通路，显著增强IL-6、IL-10等细胞因子分泌。而在HepG2细胞凋亡模型中，Gal-1/Gal-3介导的线粒体外膜磷脂酰丝氨酸暴露机制，成功诱导了特征性的凋亡小体形成。这些发现揭示了galectin受体网络在免疫应答中的关键作用。

临床转化潜力方面，研究团队特别关注了抗真菌治疗和癌症免疫治疗的潜在应用。在抗真菌机制研究中，发现β-1,3-葡萄糖苷通过Gal-9介导的胞吞作用，可特异性抑制真菌细胞壁合成酶的活性。这种双重作用机制（直接抑制病原体+调节宿主免疫应答）可能为新型广谱抗真菌药物开发提供思路。在癌症治疗领域，通过阻断Gal-3/Gal-8与肿瘤相关多糖的相互作用，成功抑制了乳腺癌细胞的转移活性，这种靶向治疗策略有望减少传统免疫治疗的副作用。

该研究在方法论上实现了多项创新：1）开发出基于微流控技术的多糖-受体结合动态监测系统，首次实现了对β-1,3-葡萄糖苷与galectin复合物解离动力学的实时观测；2）构建了包含7种galectin亚型的三维分子对接模型，直观展示了不同CRD构象对结合特异性的影响；3）建立了基于CRISPR/Cas9技术的galectin功能敲除模型，为后续机制研究提供了可靠工具。

值得深入探讨的是galectin受体网络的多重调控特性。研究发现，β-1,3-葡萄糖苷与galectin的结合具有级联效应：低浓度时主要激活NF-κB通路促进炎症因子分泌，而在高浓度下则通过Gal-9介导的S1P信号通路抑制过度炎症反应。这种双向调节机制可能解释了天然多糖在临床应用中的安全性优势，同时为药物浓度梯度设计提供了理论依据。

在应用拓展方面，研究团队成功分离出具有高galectin亲和力的真菌多糖组分，其生物活性比商业化的β-葡聚糖（如 Curdlan）高出3个数量级。这种新型多糖在动物实验中展现出独特的治疗优势：既能有效激活树突状细胞（DCs）成熟，又能通过Gal-4/Gal-7复合物抑制DCs过度活化引发的组织损伤。这种双重调节作用可能为慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎）提供新的治疗靶点。

当前研究仍存在若干待解问题。首先，galectin亚型间的功能重叠与差异化尚未完全阐明，特别是Gal-7与Gal-8在结合β-1,3-葡萄糖苷时的分子动力学差异。其次，不同来源多糖的结构-功能关系仍需深入探究，例如是否特定分支模式（β-1,6-侧链密度）会影响galectin的结合选择性。此外，临床前模型与人体实际免疫环境的差异，仍是将该研究成果转化为临床应用的关键挑战。

从科学史的角度看，这一发现延续了近年来多糖受体研究的突破趋势。2018年Dectin-1作为β-1,3-葡聚糖受体的发现（Jayachandran等），到2023年首次证实galectin家族成员（Xu等）的交叉识别能力，标志着多糖免疫调控机制研究进入新阶段。值得注意的是，这种跨家族的受体识别机制，可能为解析其他复杂多糖（如β-1,6-葡聚糖）的免疫调控网络提供范式。

在技术方法层面，研究团队开发的"多糖-受体互作组学"平台具有重要借鉴价值。该平台整合了表面等离子体共振（SPR）、冷冻电镜（Cryo-EM）和单细胞测序技术，能够系统解析多糖与受体蛋白的分子互作网络。这种多组学联用策略为天然产物免疫调控机制研究提供了标准化技术框架。

未来研究可沿着三个方向深入：1）解析galectin受体亚型在免疫应答中的时空分布特征；2）开发基于galectin-β-1,3-葡萄糖苷复合物的纳米药物递送系统；3）建立多糖-galectin受体互作数据库，实现新型多糖资源的智能筛选。这些方向将推动多糖类生物活性物质从基础研究向精准医疗转化。

本研究对天然产物免疫调节机制的理解具有里程碑意义。通过galectin受体的发现，不仅完善了β-1,3-葡萄糖苷的受体图谱，更重要的是揭示了多糖通过多受体协同作用实现免疫调节的分子机制。这种机制可能同时解释多糖在抗感染和免疫抑制治疗中的双重效果，为开发新型免疫调节剂开辟了新途径。