流感A病毒进入MHC-II分子的新途径

《PLOS Biology》：A new path to spillover: MHC-II entry of influenza A viruses

流感A病毒通过MHC-II受体实现跨物种传播的研究进展，揭示病毒表面蛋白与宿主免疫系统的分子互作机制及其对禽流感H5N1等高危病毒跨境传播的潜在影响。重点解析了H2亚型通过MHC-II独立于唾液酸受体入侵宿主细胞的现象，并探讨了该机制在历史大流行（如1957年H2流感）及当前H5N1等新发疫情中的进化意义与应用价值。

　　

甲型流感病毒的动物源性溢出对人类健康构成威胁。新兴研究表明，某些甲型流感病毒可以通过MHC-II跨物种进入宿主细胞，从而可能增加溢出风险。

呼吸道病毒感染对人类健康造成重大负担。仅甲型（IAV）和乙型流感病毒每年就导致约10亿例感染，其中300万至500万例需要住院治疗[1]。此外，呼吸道病毒大流行的威胁始终存在。由于对空气传播机制的了解有限以及有效应对措施的缺乏，控制疫情尤为具有挑战性[2]。虽然COVID-19大流行后人们的关注点转向了冠状病毒，但由于高致病性H5N1禽流感病毒宿主范围的扩大和全球传播，人们又开始关注甲型流感病毒[3]。

那么我们如何减轻这些动物源性威胁呢？首先，我们需要在制定缓解计划之前识别和评估这些威胁。这需要研究过去的动物源性事件以推断其适应机制。不同的病毒特征，如病毒聚合酶活性或病毒表面糖蛋白血凝素的酸稳定性，都会影响其动物源性潜力。在这里，我们重点关注受体特异性，因为它是动物源性溢出的关键决定因素之一[4]。大多数甲型流感病毒利用唾液酸（许多宿主细胞糖链的末端糖）作为主要附着受体，这一过程由病毒血凝素介导。哺乳动物甲型流感病毒更倾向于结合通过α2,6′-键连接的唾液酸，而禽类甲型流感病毒则结合通过α2,3′-键连接的唾液酸。因此，从禽类宿主成功适应到哺乳动物宿主需要改变唾液酸的特异性。

但如果甲型流感病毒能够使用不同的受体呢？我们之前的研究表明，迄今为止仅在蝙蝠中检测到的H17N10和H18N11亚型病毒使用主要组织相容性复合体II类（MHC-II）分子作为进入受体，而不是传统的唾液酸受体[5]。作为中枢免疫调节器，MHC-II在专业抗原呈递细胞和某些呼吸道上皮细胞亚群中大量表达，使其成为呼吸道病毒的良好靶标。有趣的是，这种利用MHC-II的能力并不限于蝙蝠甲型流感病毒：新发现的禽类H19亚型也缺乏结合唾液酸的能力，而是使用MHC-II[6]。值得注意的是，H2亚型的禽类和人类病毒都表现出双重受体使用能力；它们可以通过MHC-II以不依赖唾液酸的方式进入细胞，或者通过传统的唾液酸途径进入细胞[7]。或许最引人注目的是MHC-II在宿主物种间的使用广度和特异性。H17、H18、H19和H2亚型的甲型流感病毒可以利用多种水生鸟类（如鸭子和天鹅）中的MHC-II复合体。然而，只有H17、H18和H2亚型能够通过人类和猪的MHC-II进入细胞（H19亚型则不能）。这种差异的分子决定因素尚未完全明确，因为只有少数血凝素（HA）和HLA-DR的结合位点被定义[7,8]。

鉴于受体特异性在动物源性传播中的作用，以及禽类H2亚型病毒能够利用人类MHC-II进入细胞的事实，这些发现表明MHC-II嗜性可能是以前未被认识到的动物源性风险决定因素。早期的一项研究评估了多种禽类H2病毒在哺乳动物系统中的复制潜力，作者观察到感染性和复制能力的巨大差异，这些差异无法用已知的动物源性标志物来解释[9]。然而，当我们将其数据与我们对H2病毒MHC-II进入能力的序列基序进行比较时，发现了明显的正相关关系[7]。因此，利用MHC-II作为受体确实似乎促进了甲型流感病毒在哺乳动物细胞中的感染和复制能力，应在动物源性风险评估中加以考虑（图1）。

下载：

• PPT
  PowerPoint幻灯片
• PNG
  较大图像
• TIFF
  原始图像

图1. 甲型流感病毒通过MHC-II进入细胞作为动物源性溢出的新途径。

人类甲型流感病毒（IAV；紫色）已经适应使用α2,6′-连接的唾液酸（Sia）作为宿主细胞受体，这种受体在人类上呼吸道中非常丰富。相比之下，禽类甲型流感病毒（蓝色）更倾向于结合α2,3′-连接的唾液酸，但由于这些受体在人类上呼吸道中的有限分布，它们面临较大的溢出障碍。如果禽类甲型流感病毒具备结合人类主要组织相容性复合体II类（MHC-II）分子的能力，这一限制可能会被克服，因为这些分子存在于呼吸道上皮细胞上。因此，MHC-II进入能力（用红色突出显示）可能通过促进病毒最初进入人体并随后适应人类类型的α2,6′-连接唾液酸受体来增强其动物源性潜力。人类和鸭子的图标来自https://www.phylopic.org。

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003550.g001

因此，可以认为MHC-II进入能力促进了H2亚型病毒的动物源性传播，导致了1957年的H2大流行。那么H1和H3亚型病毒呢？到目前为止，在测试的人类和禽类H1和H3亚型病毒中尚未观察到MHC-II进入能力，这表明这些亚型中MHC-II进入能力并不普遍。然而，每种亚型只有不到10个病毒株被测试过，因此仍有可能某些H1或H3亚型病毒具有MHC-II进入能力。此外，测试主要集中在人类MHC-II上，有些病毒株可能利用有限物种中的MHC-II分子，正如H19亚型病毒所示。即使这种有限的MHC-II使用能力也可能影响宿主嗜性并促进在中间宿主中的适应。最近的一篇预印本论文在一种猪H3亚型病毒中发现了MHC-II进入能力[10]。因此，有必要对H1和H3病毒进行更全面的测试，针对广泛的MHC-II复合体，特别是那些与大流行病毒密切相关的病毒株，以确定MHC-II进入能力在动物源性传播中是否起更普遍的作用。当前和未来的动物源性威胁，如广泛传播的2.3.4.4b谱系的H5N1甲型流感病毒，也应测试其MHC-II进入能力。鉴于这些病毒的广泛宿主范围，研究MHC-II进入能力是否有助于它们跨越物种屏障将具有重要意义。

除了MHC-II进入能力的普遍性和物种特异性之外，还有关于宿主体内双重受体特异性的影响的问题。MHC-II的使用可能会影响甲型流感病毒的嗜性及其与宿主免疫系统的相互作用，因为MHC-II表达的免疫细胞和呼吸道上皮细胞对H2N2感染的易感性增强[7]。另一个尚未解答的关键问题是，MHC-II的使用是否会影响宿主免疫反应，甚至促进免疫逃逸，例如通过调节受体可用性或损害抗原呈递细胞功能。与依赖神经氨酸酶切割唾液酸受体并促进病毒释放的传统甲型流感病毒不同，针对MHC-II的另一种受体破坏活性将代表这类病毒的独特适应。解决这些问题可能会揭示受体使用、免疫调节和病毒进化之间的新联系，重塑我们对流感病毒如何在宿主间适应和出现的理解。

综上所述，这些未解决的问题表明MHC-II进入能力可能是甲型流感病毒生物学中一个被低估的特征，对宿主范围和动物源性潜力具有重要意义。需要对不同亚型、宿主物种和细胞环境中的MHC-II使用情况进行系统研究，并结合进化和免疫学方法，以揭示MHC-II进入能力如何促进跨物种传播，并识别可用于监测和干预的病毒弱点。

参考文献