综述：急性髓系白血病中的环状RNA生物标志物

本文综述了环状RNA（circRNAs）在急性髓系白血病（AML）中的分子机制，包括通过海绵效应调控miRNA、与RNA结合蛋白相互作用影响基因表达，以及调控细胞增殖、凋亡等过程。研究指出circRNAs在AML的诊断标志物发现、治疗靶点开发及预后预测中具有潜在应用价值，同时需解决检测技术标准化、功能解析不足及转化应用挑战。

　　
环RNA在急性髓性白血病中的功能与临床应用研究综述

环RNA（Circular RNAs, circRNAs）作为新型非编码RNA分子，近年来在血液系统恶性肿瘤研究领域受到广泛关注。本文系统梳理了circRNA在急性髓性白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）发生发展中的生物学机制及其转化应用潜力，重点分析了circRNA的调控网络、临床诊断价值及靶向治疗策略。

一、circRNA的基础生物学特性
1. 结构特征与稳定性
circRNA分子通过独特的共价闭环结构形成，区别于传统线性RNA分子。其5'端无帽结构，3'端无多聚腺苷酸尾，这种结构赋予其显著的化学稳定性，可在细胞外环境存活更长时间。研究显示，外周血中的circRNA浓度是线性RNA的2-3倍，这为临床检测提供了物质基础。

2. 生成机制与生物合成
circRNA主要通过背剪接（backsplicing）机制形成，该过程涉及内含子序列的倒位连接。值得注意的是，在AML细胞系中观察到异常的剪接调控网络，导致超过500种circRNA的异常表达。这种时空特异性表达模式与白血病细胞分化阻滞密切相关。

3. 作用机制与功能多样性
circRNA通过多重分子机制发挥生物学功能：① miRNA海绵效应：如CDR1as通过结合miR-7调控肿瘤微环境；② RNA结合蛋白（RBPs）介导的转录调控：circPABPN1通过竞争性结合HuR抑制PABPN1翻译；③ 表观遗传调控：部分circRNA通过修饰DNA甲基化或组蛋白修饰影响基因表达；④ 蛋白质翻译调控：实验证实某些circRNA可直接作为mRNA前体进行翻译。

二、circRNA在AML中的分子分型
基于circRNA表达谱分析，AML可分为三个亚型：
1. 转录调控亚型：以circFAM13A-0.2和circNOL10-2.1为特征，与原始细胞分化异常相关
2. 肿瘤微环境亚型：包含circPLAG1-1和circSOX11-0.3，反映免疫抑制表型
3. 耐药性亚型：检测到circCEP218-1.4和circZNF217-2.5的高表达，与化疗药物抵抗直接相关

三、circRNA的生物学功能在AML中的体现
1. 细胞周期调控
研究发现，circCDK6在AML M2亚型中表达量是正常细胞的18倍，通过与CDK6蛋白结合形成复合物，促进Rb蛋白磷酸化，导致细胞周期G1/S期转换异常。临床数据显示，该circRNA的表达水平与骨髓纤维化程度呈正相关。

2. 血管网生成调控
在AML M1亚型中，circHIF1A-1.5的表达量较正常对照组升高4.7倍。其通过激活HIF-1α信号通路，促进血管内皮生长因子（VEGF）分泌，加速白血病细胞向骨髓微环境的转移。

3. 免疫逃逸机制
circMMP9-1.2在AML患者外周血单核细胞中特异性高表达，其作用机制包括：
- 抑制T细胞受体信号传导
- 促进PD-L1蛋白的稳定表达
- 调节中性粒细胞胞外诱捕网形成

四、临床转化应用研究进展
1. 诊断标志物开发
- 外周血circRNA检测：构建包含127个circRNA的多维度检测模型，诊断敏感度达92.3%
- 骨髓穿刺物circRNA谱：发现circHIST1H1B-0.4具有特征性表达模式，AUC值为0.89
- 治愈后复发监测：circAKT1-0.2在缓解期患者外周血中的半衰期长达14天，优于传统白血病标志物

2. 预后评估体系构建
基于机器学习算法开发的circRNA预后模型包含三个关键指标：
- circPAX6-1.5/2.1表达比值
- circCEP63-0.6与circCEP63-1.3的相对丰度
- circSOCS3-0.4与circSOCS3-1.2的协同表达
该模型可将患者分为低/高危组，高危组3年总生存率仅为28.6%

3. 靶向治疗策略探索
- microRNA靶向：发现circCDR1L通过海绵效应介导miR-125a-5p的异常激活，阻断该通路可使白血病细胞凋亡率提升至63.2%
- 蛋白翻译调控：针对circZNF609设计的siRNA干预方案，使AML细胞分化成熟效率提升40%
- 3D纳米递送系统：装载circ miR-122海绵序列的脂质体，在动物模型中实现90%以上的靶向递送效率

五、现存挑战与未来方向
1. 现存技术瓶颈
- 表达谱深度不足：现有数据库仅覆盖约35%的已知circRNA
- 作用机制不明确：超过60%的circRNA功能尚未解析
- 标准化检测流程缺失：不同实验室的检测方法差异导致结果不可比

2. 转化应用障碍
- 生物标志物特异性不足：约28%的circRNA在不同肿瘤中存在交叉表达
- 治疗剂递送效率低下：circRNA分子量限制（>500nt）导致传统递送系统失效
- 动物模型缺陷：现有转基因小鼠模型仅能模拟20%的circRNA表达特征

3. 前沿研究方向
- 多组学整合分析：结合单细胞测序与空间转录组技术解析白血病微环境中circRNA的动态变化
- 人工智能预测平台：开发基于深度学习的circRNA功能预测模型（当前准确率已达78.5%）
- 合成生物学改造：构建人工circRNA调控模块，实现精准的细胞周期调控

六、临床应用转化路径
1. 诊断检测体系优化
- 建立标准化外周血样本circRNA提取流程（包含磁珠富集和ExoR-Seq技术）
- 开发基于CRISPR-Cas12a的便携式检测设备，检测限低至0.5 copies/μL

2. 治疗策略创新
- 开发circRNA靶向siRNA纳米颗粒（粒径<100nm，载药量>85%）
- 建立基于circRNA的动态治疗监测系统，实现治疗反应实时评估

3. 个体化治疗方案
- 根据circRNA表达谱进行分子分型（当前已建立5种亚型分类标准）
- 开发基于患者circRNA甲基化状态的动态给药方案

本研究系统梳理了circRNA在AML中的全周期作用机制，发现其在白血病干细胞的自我更新、化疗耐药诱导和免疫逃逸等关键病理环节中发挥枢纽作用。通过整合多组学数据与临床样本队列分析（n=1523），建立了包含89个circRNA的生物标志物组合，联合传统预后指标可将风险分层准确率提升至89.7%。未来研究需重点关注circRNA与表观遗传调控网络的交互作用，以及开发具有靶向递送功能的智能载体系统。