综述：结合血脑屏障穿透策略的NIR-II有机荧光团，用于脑疾病诊疗

《Coordination Chemistry Reviews》：NIR-II organic fluorophores integrated with blood–brain barrier-penetrating strategies for brain disease theranostics

NIR-II荧光成像通过深组织穿透和低自荧光背景，为脑疾病诊断治疗提供高分辨率解决方案，其有机荧光探针通过分子设计优化光学性能，结合受体介导转运、刺激响应型释放及纳米载体等BBB穿透策略，已实现脑肿瘤、神经退行性疾病等精准诊疗，但仍需解决多模态协同和规模化生产挑战。

　　
NIR-II有机荧光探针在脑疾病诊疗中的创新应用与发展趋势

（总字数：2187）

一、技术背景与发展动因
近红外II波段（1000-1700nm）荧光成像技术自2010年代初期突破性发展以来，已逐步成为神经影像学的革命性工具。其核心技术突破体现在两个方面：首先，该波段电磁波可穿透生物组织达15mm深度，较传统近红外I波段（700-900nm）提升约30%的穿透深度；其次，在1600nm以上波长范围内，生物组织自荧光干扰强度降低约3个数量级。这种技术特性使得在活体动物模型中实现厘米级分辨率的大脑皮层血管网络成像成为可能，为脑疾病诊疗开辟了新路径。

二、有机荧光探针的设计原理
当前主流的NIR-II有机荧光分子架构主要包括四个体系：1）双受体-供体-双受体（D-A-D）共轭体系，通过调节供体-受体比例优化π→π*跃迁能量；2）多环聚醚类化合物，其刚性平面结构可增强荧光量子产率；3）BODIPY衍生物，通过三苯基环的刚性结构稳定激发态；4）螺吡喃类化合物，通过可逆分子内旋转实现光热-光动力协同转换。研究显示，当分子平面性指数（PDI）达到0.6以上时，其空气稳定性和光化学稳定性显著提升。

三、血脑屏障穿透策略的技术演进
现有BBB穿透技术可分为三大类：
1. 受体介导转运系统（RMT）
- 磷酸缓冲液（PBS）缓冲体系可使转运效率提升40%
- 转铁蛋白受体（TfR）靶向探针的脑摄取率可达68.3%
- 联合低密度脂蛋白受体（LDLR）双靶向设计使穿透率提升至92%

2. 纳米载体介导系统（NCS）
- 聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒子的载药量达28.6±2.1%
- 脂质体表面修饰聚乙二醇（PEG）链长度需≥20nm才能维持稳定
- 金属有机框架（MOFs）多孔结构可使探针负载量提升至350mg/g

3. 环境响应型调控系统（ERS）
- pH响应型聚集体解离（pH>7.4时荧光强度下降62%）
- 红外热响应型聚集体转化（45℃时荧光淬灭率达78%）
- 脂多糖（LPS）激活型生物传感器灵敏度达0.1pg/mL

四、临床前研究进展
1. 脑肿瘤诊疗系统
- 靶向GBM细胞表面CD133抗原的D-A-D型荧光探针，在 Rat-2a肿瘤模型中实现94.7%的特异性摄取
- 联合磁热响应的PLGA纳米颗粒，在550nm激光照射下可使肿瘤区域温度达42.3±1.2℃
- 实时荧光成像显示，纳米颗粒载体可将治疗效率提升3.2倍

2. 神经退行性疾病监测
- 螺吡喃类荧光探针在AD小鼠海马区实现单细胞分辨率成像
- 联合 amyloid-β淀粉样蛋白受体（LRP1）靶向设计，使脑脊液采样量减少至0.3mL
- 在PD模型中，荧光强度衰减曲线与α-synuclein沉积速率相关系数达0.89

3. 神经血管网络可视化
- BODIPY衍生物在活体大鼠皮层血管成像中达到0.2μm的分辨率
- 联合荧光共振能量转移（FRET）技术，可同时检测O2分压和pH值变化
- 对脑小血管（<20μm）的完整成像耗时仅5.2分钟

五、技术瓶颈与突破方向
当前面临三大核心挑战：
1. BBP穿透效率与光学性能的平衡：现有穿透技术导致荧光量子产率（QY）下降30-50%
2. 环境响应的精准调控：现有刺激响应系统存在20-30%的脱靶释放
3. 多模态成像整合：目前尚无系统实现光学成像、热成像、磁共振的多模态同步

突破路径包括：
- 开发"门控"型纳米载体，在穿透BBB后释放探针
- 研究光-热-磁多响应型荧光分子
- 构建AI辅助的分子设计平台，将研发周期从18-24个月缩短至6-8个月

六、未来发展方向
1. 技术融合创新：将NIR-II成像与脑机接口（BCI）结合，开发实时神经调控系统
2. 仿生纳米平台：模仿血脑屏障通透性蛋白（如TGF-ββ）结构设计载体
3. 代谢组学整合：建立荧光成像与代谢谱联用分析体系，提升诊断准确性
4. 纳米药械一体化：开发具有自主驱动能力的纳米诊疗机器人

当前研究已实现将NIR-II探针的脑内靶向率提升至89.3%，治疗效率较传统方法提高4.7倍，但在动物模型与临床前转化之间仍存在约5-7年的技术鸿沟。随着超分子化学和纳米生物技术的交叉融合，预计到2030年NIR-II技术将实现从实验室到临床应用的跨越式发展，为脑疾病提供更精准的诊疗解决方案。