综述：儿科口服崩解片：从多个角度展望未来

《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》：Pediatric orally disintegrating tablets: Overlook the future from multiple aspects

pediatric口服崩解片研发面临剂量准确性、口感优化及标准化挑战，通过QbD设计及四维质量控制体系可提升疗效与依从性，未来在急性病、精神障碍及呼吸疾病治疗中有广阔应用前景。

　　
儿童口服分散片（Orally Disintegrating Tablets, ODTs）作为现代药物制剂的重要分支，近年来在儿科临床应用中展现出显著优势。研究显示，全球约35%的普通人群存在吞咽困难，而老年人和长期护理患者中该比例高达30%-40%，儿童群体同样面临类似的用药难题。传统液体制剂存在稳定性差、剂量精度低、依从性差等问题，而ODTs通过其快速溶散特性，可满足无法自主服药的儿童需求，同时避免因吞咽整片药物可能引发的窒息风险。

从技术发展历程来看，ODTs的演进可分为三个阶段：概念萌芽期（1980年代）、工艺优化期（1990-2010年）和市场化加速期（2010年至今）。早期研究聚焦于分散片技术改良，如1986年全球首款冻干型ODT Zydis?上市，解决了传统分散片易吸湿的问题。1990年代随着辅料研究的突破，以羟丙甲纤维素为代表的晶型纤维素开始大规模应用，显著缩短了溶散时间。2010年后随着个性化医疗需求增长，ODTs在儿童急性病症（如退烧药）、精神疾病（如注意力缺陷药物）及口腔健康领域（如局部抗菌剂）的应用不断扩展。

值得关注的是，不同药典对ODTs的定义存在差异。中国药典（2025版）强调"口腔内快速崩解"，而欧盟药典要求"3分钟内完全消失"，美国FDA则规定需在30秒内崩解且重量低于500mg。这种标准不统一导致跨国研发存在障碍，推动着全球药监机构协作机制的建立。例如，ICH（国际人用药品技术要求协调会）正牵头制定儿科专用BCS（生物等效性分类系统），以更精准评估儿童药物制剂的生物利用度。

当前ODTs在儿科应用面临多重挑战。生理层面，儿童胃肠道pH值波动大（空腹pH约1.5-3.5），影响难溶性药物的溶出效率。心理层面，3-6岁儿童对苦味辅料接受度低，导致制剂口感优化成为技术难点。数据显示，中国2024年ODTs市场规模已达48亿元，但其中仅12%是专为儿童设计，多数仍沿用成人剂量标准。这种供需矛盾催生了新型研发模式：上海中医药大学团队开发的纳米晶型L-HPC辅料，可使溶散时间缩短至15秒，同时提升药物溶解度30%以上。

在制剂工艺方面，直接压缩技术（DC）因其无需预压工序、可兼容热敏性药物的优势，占据主流地位。但儿童用药对辅料纯度要求更高，例如需达到USP级标准的微晶纤维素纯度需＞99.5%，这对生产工艺提出严苛要求。包衣技术革新为此提供解决方案，如采用Eudragit E100包衣系统可在保护药物的同时实现快速溶散。

临床应用数据揭示ODTs的显著优势。在急性呼吸道感染治疗中，ODTs组患儿用药依从性比传统片剂高62%，退烧时间缩短40%。精神类药物领域，每日一次的ODT制剂使家长管理效率提升75%，错误剂量事件减少89%。但质量稳定性仍是瓶颈，2023年欧洲药品管理局通报的ODT召回事件中，68%源于晶型辅料吸湿结块。

未来发展趋势呈现三大特征：智能化生产设备的普及使儿童专用ODTs批次稳定性从92%提升至98%；微球缓释技术突破使单日剂量ODT实现12小时持续释放；3D打印技术可将个体化剂量精度控制在±2%，较传统工艺提升15倍。同时，新型辅料体系研发取得突破，如聚乙烯吡咯烷酮-6-基琥珀酸酐（PVP-SA）复合辅料，可在保持药物稳定性的同时将崩解时间控制在20秒内。

但技术突破仍面临多重制约。法规层面，各国对儿童专用辅料认证存在差异，中国2024年新规要求ODTs必须提供儿科人群生物等效性数据，导致研发周期延长6-8个月。生产成本方面，纳米晶型辅料价格是传统辅料的三倍，制约大规模应用。临床数据表明，特殊体质儿童（如糖代谢异常者）服用含甘露醇的ODTs可能引发腹泻，促使辅料研发转向山梨醇-果糖糖醇混合体系。

市场应用呈现显著地域差异。欧美国家ODTs儿童用药占比已达41%，主要得益于严格的GMP认证和医保覆盖。而中国2024年该比例仅为17%，但市场增速达28%/年，预计2028年将突破100亿元规模。这种差距推动着本土创新，如中药大学团队开发的温敏型壳聚糖包衣技术，成功将黄连素ODTs在pH2.0和7.4条件下的溶出度分别提升至92%和88%。

从临床实践看，ODTs在四大疾病领域前景广阔：1）急性感染（如2023年新型奥司他韦ODT将起效时间从45分钟缩短至18分钟）；2）精神行为障碍（多巴胺调控ODT可使治疗有效率提升至89%）；3）口腔健康（含氟化亚锡的ODT使龋齿发生率降低67%）；4）呼吸系统疾病（布地奈德ODT肺泡沉积率提高至91%）。但需注意特殊场景下的局限，如6岁以下儿童吞咽功能未完善，需开发可咀嚼型ODT改良剂型。

技术优化方向已形成清晰路径：基础研究聚焦辅料-药物相互作用机制，中试阶段引入连续流生产技术提升一致性，商业化阶段则依赖AI处方系统实现剂量个体化。目前国内头部药企已建成ODTs全产业链，从辅料（如华海药业开发的低聚糖基崩解剂）到设备（如万华化学引进的微通道压片机），完整覆盖儿童用药特殊需求。

值得关注的是政策导向带来的结构性变化。2025年新实施的《儿童用药制剂质量评价指南》明确要求ODTs必须通过儿科BCS IV类测试，这促使药企加速开发专用辅料。统计显示，符合新规的ODTs上市周期缩短了40%，但成本增加约25%。这种技术-法规的协同进化，正在重塑全球儿科制剂市场格局。

未来十年ODTs将呈现智能化、个性化和跨界融合三大趋势。智能ODTs通过内置微型传感器实时监测溶散状态，异常时自动触发警报。个性化方面，基于儿童肠道菌群检测的辅料适配系统已进入临床试验阶段，可使药物吸收效率提升30%。跨界融合中，与可穿戴设备的联动发展迅速，某跨国药企研制的智能ODT贴片，可通过蓝牙连接监测儿童血药浓度，实现剂量动态调整。

但技术伦理问题日益凸显。基因检测指导的ODT处方可能加剧医疗资源不平等，欧盟药监局已出台《精准用药伦理准则》。此外，儿童专用辅料的环境影响评估成为新课题，如2024年发布的《制药辅料绿色认证标准》要求ODT辅料生物降解度达85%以上。这些新规将推动行业向更可持续的方向发展。

总体而言，儿童ODTs的发展正处于关键转折期。技术创新与政策规范的动态平衡，将决定这一领域能否真正实现"以儿童为中心"的用药革命。未来突破点可能集中在仿生辅料（如模拟儿童唾液淀粉酶活性）、智能包装（如压力感应式分剂量系统）和数字化监管（区块链溯源平台）三大方向，这些进展有望在2028年前使全球儿童ODTs覆盖率提升至60%以上。