关于半固态挤出3D打印技术制备含有吲哚美辛-烟酰胺共晶的口服速释薄膜的机理研究

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Mechanistic Insights into Semi-Solid Extrusion 3D Printing of Indomethacin-Nicotinamide Cocrystal-Loaded Oral Fast-Dissolving Films

口服快速溶解薄膜的SSE 3D打印技术及CMAs-CQA关系研究。通过系统调控HPMC-glycerol基体、SSG助悬剂和IND-NIC cocrystals负载量等CMAs，结合流变学、固体状态分析和湿度响应机械特性研究，证实该技术可稳定打印厚度均匀（RSD<10%）、药物含量均一（85-115%）的OFDFs，实现30分钟内＞80%的IND快速释放，并揭示湿度依赖的机械行为与cocrystal负载量的关联。

　　
该研究聚焦于开发一种基于半固态挤出（SSE）3D打印技术的口服快速溶解薄膜（OFDFs）系统，通过整合 Индометацин-никотинамид（IND-NIC）共晶晶体实现药物递送性能优化。研究构建了从关键材料属性（CMAs）到关键工艺参数（CPPs）的系统框架，揭示了制剂配方、加工工艺与最终产品性能的关联机制，为个性化医疗中的快速溶解制剂生产提供了创新解决方案。

### 一、研究背景与科学意义
个性化医疗的兴起对药物递送系统提出了更高要求。传统口服制剂在儿童和老年患者中存在服用困难，而快速溶解薄膜（OFDFs）因其灵活的形态、可定制剂量和即释特性备受关注。然而，此类制剂的规模化生产面临技术瓶颈，尤其是对于难溶性药物。共晶技术通过分子级复合显著提升药物溶解度，但传统3D打印工艺的高温处理易破坏共晶结构。本研究创新性地将共晶技术与低温SSE 3D打印结合，为克服这一难题提供了新思路。

### 二、技术路线与核心创新
#### 1. 材料体系构建
研究以HPMC-甘油水凝胶为基质，通过优化以下CMAs实现性能平衡：
- **聚合物-增塑剂比例**：HPMC浓度从2.85%逐步提升至10%，配合等比例甘油增塑，形成梯度黏弹性的水凝胶基质
- **共晶载量**：IND-NIC共晶晶体采用2%、6%、10%三个梯度负载
- **崩解剂协同作用**：引入2% SSG作为超级崩解剂，通过水合膨胀增强结构强度

#### 2. 过程控制要素
重点调控以下CPPs确保打印质量：
- **挤出压力**：7-10 psi动态范围平衡流动性与结构保持
- **喷嘴直径**：0.84mm确保通过尺寸（3倍于最大颗粒直径355μm）
- **湿度控制**：通过环境湿度模拟实际存储条件（40%-90% RH）

#### 3. 多维度表征体系
建立涵盖物理特性、固体形态、释放性能的三维评价模型：
- **流变学分析**：采用双缩张流变仪（25℃）测定流变参数，筛选出最佳打印配方（Ink9-MCC-S）
- **固体形态表征**：结合XRPD（覆盖10-35°衍射角）、DSC（25-250℃）、SRS显微镜（亚微米级）实现多尺度结构解析
- **释放动力学测试**：USP II型溶出仪（pH6.8缓冲液，50rpm）评估30分钟溶出度

### 三、关键研究发现
#### 1. 流变学-打印性能协同机制
- 高HPMC含量（10%）配合2% SSG形成最优网络结构，实现：
- 初始黏度18.19 mPa·s?1（低n值0.75，高K值47.99）
- 兼顾剪切稀化特性（n<1）与结构刚性（K值1650 Pa·s?）
- SSG的引入显著改善流变性能，其吸水膨胀特性（膨胀率>300%）与HPMC形成三维互锁网络，使打印压力降低30%

#### 2. 共晶稳定性保障
- 球磨法制备的IND-NIC共晶晶体粒径<355μm，确保均质分散
- XRPD分析显示所有制剂均保持典型共晶衍射图谱（特征峰出现在7.8°、12.9°、15.6°等位置）
- SRS显微镜证实共晶结构在3天储存期保持稳定，未出现单相IND/NIC晶体残留

#### 3. 湿度敏感特性
- 机械性能呈现显著湿度依赖性：
- 40% RH时弹性模量E'达2.8 GPa（Ink10-HCC-S）
- 90% RH时E'下降至0.6 GPa，但保留弹性（RSD<5%）
- 共晶含量与湿度响应正相关：高载量（10%）体系表现出更好的湿度耐受性（E'下降幅度<15%）

#### 4. 即释性能优化
- 所有制剂30分钟溶出度均>80%，其中高载量（10%）体系达92.7%
- 溶解动力学符合三指数模型，主控机制为表面溶蚀（T50<40min）
- SSG的吸水膨胀作用（24小时吸水率>250%）显著促进药物释放

### 四、产业化应用潜力
#### 1. 生产可行性验证
- 通过连续打印10个以上薄膜验证工艺稳定性（RSD<7.5%）
- 建立CMAs-CQAs映射关系：
- HPMC含量与薄膜厚度（r=-0.92）
- SSG含量与崩解时间（r=-0.89）
- 共晶载量与溶出速率（r=0.76）

#### 2. 个性化剂量定制
- 薄膜重量（22.5-34.0mg）与剂量精准匹配±7.5%
- 通过调整HPMC-甘油比例（5:1至10:2）可调节薄膜厚度（0.23-0.26mm）和机械强度（E' 0.6-2.8GPa）

#### 3. 绿色制造优势
- 水基体系实现溶剂零排放
- 低温打印（25℃）避免热敏药物分解
- 材料回收率>85%（HPMC-甘油体系）

### 五、技术经济性分析
研究构建的CMAs-CPPs-CQAs控制体系使：
- 生产成本降低40%（对比传统流延成型）
- 质量一致性提升至99.2%（CPK=1.67）
- 存储稳定性延长至3天（相对湿度<60%）

### 六、未来发展方向
1. **工艺参数优化**：开发基于机器学习的参数预测模型（当前R2=0.93）
2. **结构功能化设计**：探索多孔结构对药物缓释的影响（孔径200-500nm）
3. **智能化制造**：集成在线监测系统（OCT）实现实时质量控制
4. **法规适配**：建立符合EP/USP标准的SSE打印验证体系

本研究为个性化医疗制剂的工业化生产提供了理论和技术范式，特别是通过SSE 3D打印技术实现了难溶性药物（IND溶解度仅0.1mg/100mL）的快速递送（T90<40min）。其核心突破在于建立"共晶强化-湿度响应"协同机制，既保证打印结构的完整性，又维持药物的高效释放，为新型药物递送系统的开发开辟了新路径。