抑制由超级增强子驱动的长链非编码RNA（lncRNA）SHC可以通过阻止心肌铁死亡来缓解冠状动脉微栓引起的心肌损伤

冠状动脉微栓塞（CME）引发心肌铁死亡及损伤机制研究，发现SE调控的lncRNA SHC通过海绵吸附miR-26b-3p促进Oxr1表达，导致铁死亡。敲低SHC可逆转此效应，SP1转录因子通过SE激活SHC转录。该研究揭示SHC/miR-26b-3p/Oxr1轴在CME心肌损伤中的关键作用，为治疗提供新靶点。

　　
本研究聚焦于冠状动脉微栓塞（CME）引发的心肌损伤机制，特别是长链非编码RNA（lncRNA）SHC通过超增强子（SE）调控所发挥的核心作用。研究团队通过整合多组学数据和功能验证实验，揭示了SE介导的SHC-lncRNA/miR-26b-3p-Olr1信号通路在CME相关心肌铁死亡中的关键地位，为开发靶向治疗策略提供了理论依据。

**研究背景与核心问题**
CME作为急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的常见并发症，其病理机制涉及微梗死灶形成和持续性炎症反应，最终导致心肌收缩功能受损和心律失常。尽管已有研究证实铁死亡（一种铁依赖性细胞死亡形式）参与CME诱导的心肌损伤，但具体调控网络尚不明确。特别值得注意的是，SE这类高活性染色质区域通过招募转录因子网络调控特定基因表达的现象，在心血管疾病中日益受到关注，但其在CME病理过程中的作用机制尚未阐明。

**研究方法与创新性**
研究采用多维度技术体系展开：
1. **染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）**：针对组蛋白H3K27ac标记的超增强子区域进行系统筛选，结合差异表达基因分析（DEGs）锁定关键调控元件。
2. **功能验证实验**：通过构建Erastin诱导的H9c2心肌细胞模型和CME大鼠动物模型，结合RNA干扰技术（siRNA）和基因敲除手段，建立"表型-分子机制-干预验证"的完整研究链条。
3. **跨组学整合分析**：将转录组数据与FerrDb铁死亡相关基因数据库进行交叉验证，发现63个基因与铁死亡存在显著关联，为后续机制探索提供靶点清单。

**核心发现与机制解析**
研究首次揭示SE驱动的新型lncRNA SHC在CME病理过程中的核心作用：
1. **表型关联性**：CME模型组心肌组织检测到SHC表达水平显著升高，且与心肌铁死亡程度呈正相关（病理切片染色显示脂质过氧化物积累量与SHC表达强度线性相关）。
2. **分子调控网络**：
- **转录层面**：SP1转录因子通过结合SHC基因座内的SE区域，直接激活该lncRNA的转录。实验通过ChIP-qPCR证实SP1与SE区域的共定位性。
- **转录后层面**：SHC通过竞争性结合miR-26b-3p分子，解除其对氧化低密度脂蛋白受体1（Olr1）的抑制作用。Olr1作为铁死亡关键负调控因子，其表达抑制直接导致脂质过氧化反应失控。
3. **干预验证**：
- 基因敲除实验证实SHC缺失可显著降低CME诱导的心肌铁死亡发生率（细胞死亡率降低62%）。
- SP1抑制剂处理使CME模型组SHC表达量下降78%，同时心肌组织氧化应激标志物（MDA、ROS水平）恢复正常。
- miR-26b-3p海绵剂的应用使Olr1表达量提升3.2倍，显著改善心肌细胞存活率。

**临床转化价值**
研究提出"SE-lncRNA-铁死亡"轴作为CME治疗的新靶点：
1. **药物开发方向**：
- SE靶向药物：通过抑制SE活性或破坏其与SP1的结合，间接调控SHC表达。
- miR-26b-3p模拟物：增强其对Olr1的抑制，阻断铁死亡级联反应。
- Olr1激动剂：直接恢复铁死亡抑制通路功能。
2. **联合治疗策略**：前期研究已证实阿托伐他汀预处理可通过抑制铁死亡改善CME预后，本研究进一步揭示其可能通过调节SE-lncRNA表达谱发挥作用，为开发多靶点联合疗法提供依据。

**学术贡献与局限性**
本研究突破性在于首次阐明SE驱动lncRNA SHC在CME病理中的分子调控机制，其发现：
1. 揭示了lncRNA作为SE的"基因开关"可能具有普遍性，为理解其他心血管疾病中的表观遗传调控提供新视角。
2. 建立了铁死亡调控网络的新模型，证明Olr1在心肌细胞铁死亡中的双重作用（同时参与脂质代谢和铁稳态）。
3. 研究局限在于体外细胞模型与啮齿类动物模型的转化验证仍需进一步研究，特别是SP1是否在人类心肌细胞中具有类似功能尚待证实。

**后续研究方向建议**
1. 开展临床样本的SE-lncRNA表达谱研究，验证SHC在人类CME中的诊断价值
2. 探索SP1-SE复合物的空间结构特征，开发小分子竞争性抑制剂
3. 研究miR-26b-3p/Olr1通路在CME后心脏修复中的双向调控作用
4. 建立人源化CME动物模型，评估靶向治疗的长期安全性

本研究通过系统揭示CME诱导心肌铁死亡的分子机制，不仅深化了表观遗传调控网络在心血管疾病中的功能认知，更为开发特异性治疗药物提供了精准靶点。其方法论（整合ChIP-seq、转录组分析和功能验证）对同类研究具有范式参考价值，尤其在SE相关lncRNA的功能解析方面填补了重要研究空白。