儿童患者中攻击性行为与抗癫痫药物之间的关联：利用FDA不良事件报告系统进行的不成比例性分析

《European Journal of Pharmacology》：Association of aggression and anti-seizure medications in pediatric patients: Disproportionality analysis using the FDA adverse event reporting system

抗癫痫药物（ASMs）相关攻击性行为在儿童及青少年中的风险差异及信号研究。基于FDA FAERS数据库2004-2025年数据，采用R语言进行多方法比例分析，发现perampanel、levetiracetam、brivaracetam在学龄儿童（6-12岁）及青少年（12-18岁）中存在显著攻击性行为风险信号，且攻击发生率随年龄增长升高。

　　

杨婷|陈朝阳|马凌月|周颖

北京大学第一医院药学部，中国北京市西城区西四库街7号，100034

摘要

背景

攻击性是影响患者生活质量的最常见不良事件之一，也是导致癫痫患者停用抗癫痫药物（ASMs）的原因。儿童患者在使用抗癫痫药物时可能更容易出现攻击性行为。然而，很少有研究对大量癫痫儿童患者中与抗癫痫药物相关的攻击性行为进行系统评估。

目的

本研究旨在通过分析美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）的自报数据，探讨抗癫痫药物使用与儿童患者攻击性行为之间的关联。

方法

使用R软件（版本4.5.1）分析了2004年1月至2025年6月的FAERS数据。采用四种方法进行了不成比例性分析，包括报告比值比（ROR）、比例报告比值比（PRR）、多项目伽马泊松收缩器（MGPS）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN），以评估抗癫痫药物与儿童患者攻击性行为之间的关联。

结果

共分析了FAERS数据库中940例与抗癫痫药物相关的儿童患者攻击性行为报告。根据四种算法的检测结果，发现布瓦西拉坦、氯硝西泮、左乙拉西坦和佩拉帕明在学龄儿童（6-12岁，不包括12岁）中存在潜在的攻击性行为阳性信号；而在青少年（12-18岁，不包括18岁）中，布瓦西拉坦、左乙拉西坦、佩拉帕明、普瑞巴林和丙戊酸也存在类似信号。

结论

研究发现不同抗癫痫药物与攻击性行为之间存在关联。其中，佩拉帕明、左乙拉西坦和布瓦西拉坦的关联最为显著。与婴儿和学龄前儿童相比，学龄儿童和青少年在使用抗癫痫药物后出现攻击性行为的概率更高。

引言

癫痫是儿童时期最常见的严重神经系统疾病之一。目前，抗癫痫药物（ASMs）是治疗癫痫发作的一线药物（Perucca等人，2018年）。然而，服用抗癫痫药物的患者中不良事件（AEs）非常普遍。不良事件不仅会导致患者服药依从性下降和停药，还会影响患者的生活质量（Marson等人，2007年）。虽然头晕、嗜睡和恶心等不良事件在所有接受抗癫痫药物治疗的患者中都很常见（Mutanana等人，2020年），但某些行为变化（如攻击性行为）的发生率在不同抗癫痫药物之间可能存在差异。攻击性行为会显著增加护理人员在管理和照顾癫痫患者时面临的挑战。全面了解不同抗癫痫药物与攻击性行为之间的风险差异在临床实践中非常重要，这有助于医生在为癫痫患者制定治疗决策时更有效地权衡潜在风险与治疗益处。

传统的抗癫痫药物具有丰富的临床经验和较低的成本优势；然而，它们的耐受性通常不如新一代药物。尽管新开发的抗癫痫药物耐受性更好，但其新的作用机制可能导致特定的不良事件（Kawada等人，2022年）。然而，关于抗癫痫药物与攻击性行为之间的关联仍存在争议。一项系统评价显示，布瓦西拉坦、左乙拉西坦、佩拉帕明和托吡酯等药物与行为不良事件有关（Steinhoff等人，2021年）。使用日本不良药物报告数据库进行的不成比例性分析也证实了这些药物与攻击性行为之间的关联（Kawada等人，2022年）。左乙拉西坦、佩拉帕明和托吡酯与攻击性行为的关联最为显著（Brodie等人，2016年；Hansen等人，2018年），最近布瓦西拉坦也被纳入这一列表（Steinig等人，2017年）。由于代谢特征的差异，儿童患者可能比成人更容易出现不良事件。不过，在一项回顾性队列研究中，未发现结节性硬化症儿童使用多种抗癫痫药物后行为问题加重的证据（Hulshof等人，2025年）。

临床开发试验中的耐受性数据可以让我们了解在严格控制的环境下癫痫患者出现攻击性行为的风险。然而，这些数据无法完全反映临床实践中的实际情况。美国食品药品监督管理局（FAERS）的不良事件报告系统提供的真实世界数据可以在一定程度上填补这一空白，尽管FAERS作为一种自发报告系统，存在报告偏差等局限性。在本研究中，我们利用FAERS中的儿童病例数据进行了不成比例性分析，以探讨抗癫痫药物与攻击性行为之间的风险。

数据来源

本研究使用了2004年第一季度至2025年第二季度的FAERS数据库报告。FAERS系统是一种自愿报告机制，用于全球范围内收集抗癫痫药物的上市后安全数据，从而支持FDA对药品和治疗产品的监管。本研究中分析了属于解剖治疗化学（ATC）分类系统N03A类（抗癫痫药）的抗癫痫药物。

不良事件报告概览

纳入报告的临床特征在补充表S1中进行了总结，包括性别、严重程度、结果、报告者类型、报告国家及报告年份。2004年第一季度至2025年第二季度期间，共有940例与抗癫痫药物使用相关的攻击性行为病例。数据处理流程如图1所示。不同年龄组（包括3岁以下婴儿和3-6岁学龄前儿童）的报告数量及比例见图1。

讨论

据我们所知，这是首次基于真实世界数据评估儿童患者中抗癫痫药物与攻击性行为之间关联的研究。在6-12岁的儿童中，布瓦西拉坦、氯硝西泮、左乙拉西坦和佩拉帕明与攻击性行为有关。在青少年组中，布瓦西拉坦、左乙拉西坦、佩拉帕明、普瑞巴林和丙戊酸也与攻击性行为风险相关。

根据我们的研究结果，佩拉帕明、左乙拉西坦和布瓦西拉坦之间存在关联

结论通过对FAERS数据库的分析，我们发现了不同抗癫痫药物与攻击性行为之间的关联。其中，佩拉帕明、左乙拉西坦和布瓦西拉坦的关联最为显著。与婴儿和学龄前儿童相比，学龄儿童和青少年在使用抗癫痫药物后出现攻击性行为的概率更高。尽管本研究无法确定因果关系，但我们的发现对于进一步研究具有重要意义，可为儿童患者开具抗癫痫药物提供参考。

作者贡献声明

杨婷：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据分析、概念构思。陈朝阳：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据分析。马凌月：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据分析。周颖：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。

资助

本文未获得任何资助。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。