非晶固体分散体的高通量筛选：一种系统化方法，以提高难溶性药物的生物利用度

无定形固体分散体（ASD）开发四步法评估RO6897779，包括玻璃形成能力、 supersaturation 潜能、载体筛选及溶解/渗透测试。结果显示最佳组合为20%药物负载Soluplus?与6% SDS，但渗透性能仍低于纯无定形API。该方法为早期开发提供高效筛选工具。

　　
### 对《开发药物固体分散体（ASD）的系统化微缩化方法：以RO6897779为例》的解读

#### 一、研究背景与意义
口服生物利用度低是药物研发中的常见挑战，尤其对于难溶于水的药物。固体分散体（ASD）作为一种新型制剂技术，通过将药物固溶于聚合物载体中，可显著提高其溶解度和生物利用度。然而，ASD的开发需要综合考虑多方面因素，包括药物的玻璃化形成能力、超饱和潜力、载体选择以及制剂工艺优化等。当前研究多采用分散实验和传统放大制备，存在耗时长、材料消耗大、筛选效率低等问题。为此，本研究提出一种整合了玻璃化形成能力评估、超饱和潜力测试、载体系统筛选及溶出-渗透联测的微缩化开发流程，并以罗氏前研药物RO6897779为模型化合物进行验证。

#### 二、核心研究内容
1. **药物玻璃化形成能力评估**
通过差示扫描量热法（DSC）测定RO6897779的熔点（Tm=182.7°C）和玻璃转变温度（Tg=90.8°C），结合分子特性（如氢键供体/受体比例1:9、6个旋转键）判定其具备优异的玻璃化形成能力（GFA III级）。该结果与分子动力学预测一致，表明药物在固态下能有效保持无定形态，避免结晶化风险。

2. **超饱和潜力与渗透性关联分析**
采用微缩化溶解-渗透联测系统（μFLUX），发现纯无定形RO6897779在 FaSSIF-V1（模拟胃液）中可维持超饱和状态达4小时以上，其透膜速率（Peff=1.73×10?? cm/s）显著高于结晶态（Peff=0.47×10?? cm/s）。但超饱和溶液中检测到胶束状聚集物的形成，可能影响药物有效吸收。

3. **载体系统高通量筛选**
通过溶剂 casting法制备了包含8种聚合物（如Eudragit?系列、PVP、HPMC等）的二元ASD薄膜，并测试其溶出动力学。结果显示，在20%药物负载下，仅少数载体（如Eudragit? L100）能实现短期溶出速率提升。进一步引入表面活性剂（SDS、DOSS）构建三元体系，发现6% SDS添加量可使药物溶出速率提升3倍以上，且渗透量接近纯超饱和态。X射线粉末衍射（XRPD）和偏光显微镜（PLM）证实三元体系通过表面活性剂调节载体相分离行为，形成稳定药物分散相。

4. **溶出-渗透联测验证**
在96孔PermeaPad?平台中，对比了二元ASD与三元ASD的溶出-渗透行为。20% RO6897779/74% Soluplus?/6% SDS三元体系在6小时内实现近100%药物溶出，但渗透量仍低于纯超饱和态（约差15%）。该差异表明载体相分离行为可能影响药物释放动力学，需通过胶束稳定性测试进一步优化。

#### 三、关键技术突破
1. **微缩化实验设计**
- 采用96孔板标准化操作，单次实验可并行处理48种配方，减少材料消耗达90%以上（如单次仅需0.2-0.3 mg药物/孔）。
- 引入梯度溶剂 casting 法，通过调节药物负载（10%-40%）和表面活性剂比例（4%-8%），系统化筛选最优配方组合。

2. **溶度-渗透协同评价体系**
- **溶解度测试**：通过SPADS高通量溶出仪，在1小时和3小时两个时间点采集数据，结合平衡溶解度（22.1 μg/mL）评估药物释放动力学。
- **渗透性测试**：利用改良PAMPA膜分离系统（添加0.45 μm PVDF滤膜），通过实时UV检测渗透量，避免胶束聚集物干扰测定。
- **多维度数据整合**：将溶解度、渗透率、载体相分离特性（如云点温度、胶束粒径）结合，建立ASD开发性分类指标（rDCS III级）。

3. **载体-表面活性剂协同效应解析**
Soluplus?作为载体在37°C易形成两相（聚合物 rich coacervate），导致药物释放受限。通过引入SDS（临界胶束浓度CMC=8.2 mg/mL），在6%添加量时能有效抑制相分离，形成稳定胶束体系（粒径1-2 μm），使药物释放速率提升300%，且渗透量与纯超饱和态差距缩小至5%以内。

#### 四、应用价值与局限性
1. **优势**
- **加速开发进程**：传统方法需3-6个月完成配方筛选，本方法将周期缩短至2-4周。
- **降低研发成本**：单次实验材料消耗仅为传统方法的1/10，据估算可节省超过50%的早期研发投入。
- **多参数关联分析**：通过溶出-渗透双指标联测，可同时评估药物释放动力学（如药物富集效应）和生物利用度（渗透速率）。

2. **待完善方向**
- **载体相容性验证**：现有筛选主要基于溶解度数据，需补充XRD和FTIR测试验证长期物理稳定性。
- **规模化效应评估**：当前微缩实验中载体负载量上限为80%，需通过连续 casting工艺验证更高负载（如30%-40%）的可行性。
- **体内转化模拟**：建议增加Caco-2细胞共培养实验，评估胶束状药物在肠道吸收的效率差异。

#### 五、未来发展方向
1. **算法辅助优化**：构建载体-表面活性剂-药物三元交互作用模型，利用机器学习预测最佳配方组合。
2. **工艺放大验证**：将最优配方（20% RO6897779/74% Soluplus?/6% SDS）转移至流化床制粒工艺，评估产品重现性（批间变异系数CV<10%）。
3. **生物等效性关联研究**：建立体外渗透率（Peff）与药代动力学参数（如AUC0-24h）的回归模型，为后续临床前研究提供指导。

#### 六、结论
本研究验证了微缩化开发流程在ASD早期研究中的可行性：通过四步递进式筛选（GFA评估→超饱和测试→载体筛选→溶渗联测），成功开发出RO6897779的高效ASD制剂（三元体系），其溶出度达平衡溶解度的92%，渗透效率接近纯超饱和态。该方法将配方筛选周期从6个月压缩至6周，单次实验可覆盖超过200种聚合物-表面活性剂组合，为开发难溶性药物提供了标准化技术路径。后续需结合加速稳定性试验（40°C/75%RH条件下6个月）和体外-体内转化研究，进一步完善工艺放大策略。