在人类子宫内膜的多细胞体外模型中，细胞因子的动态变化具有相位依赖性

《F&S Science》：Phase-dependent cytokine dynamics in multicellular in vitro models of the human endometrium

动态分析三种体外人子宫内膜多细胞模型在月经周期激素模拟下的细胞因子分泌模式，发现EMMPRIN、MIF、IL-8等12种关键因子呈现阶段特异性表达，模型C（上皮细胞+基质细胞+肌细胞）的旁分泌网络更接近单一上皮细胞模型，揭示细胞组成对子宫内膜容受性相关信号的影响。

　　

马克·加夫里埃尔（Mark Gavriel）|阿里尔·J·贾法（Ariel J. Jaffa）|大卫·埃拉德（David Elad）|丹·格里萨鲁（Dan Grisaru）

特拉维夫大学工程学院生物医学工程系，以色列特拉维夫69978

摘要

目的

研究三种体外人类子宫内膜培养模型在激素模拟的28天月经周期中的细胞外细胞因子动态分泌模式，并评估细胞组成对与子宫内膜接受性相关的旁分泌信号传导的影响。

设计

实验性体外研究。

环境

学术研究实验室。

研究对象

使用了子宫内膜上皮细胞（RL95-2）、基质细胞（T0533）和原代子宫肌层平滑肌细胞的组合来建立三种子宫内膜培养模型。

处理方法

这三种多细胞模型接受了模拟人类月经周期增殖期、排卵期和分泌期的顺序激素处理方案。

主要结果指标

利用细胞因子阵列平台对四个激素阶段（对照组、增殖期、排卵期和分泌期）中的105种细胞外细胞因子进行定量分析。通过比较细胞因子表达模式、相关矩阵和层次聚类分析，识别模型特异性和激素依赖性的调控网络。

结果

我们发现了12种表达水平较高的细胞因子，这些细胞因子具有独特的阶段和模型特异性表达特征。EMMPRIN、MIF和IL-8在所有阶段均呈持续升高趋势，在着床窗口期达到峰值。VEGF表现出双相表达模式；EGF在雌二醇作用下上调，在孕酮作用下下调。Dkk-1在以孕酮为主的阶段上调。Serpin E1和Dkk-1表现出阶段特异性调控，并受到细胞组成的影响。IGFBP-3在增殖期和排卵期下调。聚类分析揭示了共调控模块（例如EMMPRIN/MIF、GRO-α/Lipocalin-2），以及受基质细胞和子宫肌层成分调节的不同细胞因子网络。值得注意的是，模型C（EEC+ESC+MSMC）的表达特征与模型A（仅含EEC）更为相似，而与模型B（EEC+ESC）不同，这表明子宫肌层平滑肌细胞可能减弱某些上皮-基质间的旁分泌相互作用。

结论

这些具有阶段特异性和模型依赖性的细胞因子分泌模式突显了子宫内膜旁分泌信号的复杂性，强调了多细胞体外模型的重要性。这些发现加深了我们对月经周期中细胞因子动态的理解，并为未来关于子宫内膜接受性和着床的研究提供了基础。