用于盐酸地尔硫卓经皮递送的固体脂质纳米粒子的优化、配方设计及体外评价

《Pharmaceutical Nanotechnology》：Optimization, Formulation, and Ex vivo Evaluation of Solid Lipid Nanoparticles for Transdermal Delivery of Diltiazem Hydrochloride

心脏心律失常治疗中，地高辛盐酸固体脂质纳米粒（SLNs）透皮贴片通过溶剂扩散法制备，包封效率55.03%±1.99%，粒径488.1±4.01nm。体外实验显示24小时累积释放70.7%，pH依赖性释放协同效应显著，透皮系数0.00362 cm/h，证实该贴片能提高生物利用度并降低剂量需求。

　　

摘要

背景：心律失常是一种降低心脏泵血效率的医学状况，可能危及生命，需要长期使用传统药物治疗，但这些药物的疗效有限。作为模型药物选择的盐酸地尔硫卓具有较短的生物半衰期和广泛的代谢过程。通过皮肤给药具有挑战性，尤其是由于难以穿透角质层。然而，固体脂质纳米颗粒作为颗粒载体系统可以增强其渗透性和生物利用度。

目的：本研究旨在开发一种含有盐酸地尔硫卓的基质型透皮贴剂。

方法：本研究采用溶剂扩散法制备固体脂质纳米颗粒（SLNs），在80°C下将药物与固体脂质混合于有机相中，然后缓慢加入水相并持续搅拌45分钟。所得纳米分散液经冷冻干燥后，对其形态、包封效率和药物含量进行分析。贴剂的配方采用溶剂蒸发法，包含HPMC E50（2% w/v）、丙二醇和乙醇油酸（1.5% v/v）。贴剂中载入的盐酸地尔硫卓剂量与临床用药剂量相当。随后对贴剂进行了体外和皮肤渗透性研究。

结果：研究显示脂质浓度与颗粒大小呈正相关。超声处理和均质化操作会增大颗粒大小，而搅拌速度则会减小颗粒大小。扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）图像证实颗粒呈球形，粒径为488.1±4.01纳米，包封效率为55.03±1.99%。药物释放研究表明，24小时内药物从脂质基质中释放了70.7%。所制备的贴剂具有均匀的SLN分布，药物含量为89.37±0.04%，表面pH值为6.1±0.53，接近人体皮肤pH值。3×3面积贴剂中的药物含量均匀性约为14.587±1.404毫克，接近理论含量16.318±1.08毫克，证实了盐酸地尔硫卓SLNs在贴剂整个直径上的均匀分布。在pH 5.6和pH 7.4条件下，贴剂的累积释放量分别为518.1414μg/cm2和404.4466μg/cm2。油酸与丙二醇的混合物表现出协同增效作用。体外研究表明，贴剂的稳态释放速率为6.9 μg/cm2/小时，渗透系数为0.00362 cm/hr，扩散系数为0.000103 cm/hr，24小时后的累积药物渗透量为814.885 μg，其释放过程符合Higuchi-矩阵释放模型。

结论：所开发的贴剂提高了生物利用度，减少了用药剂量，并增强了患者的依从性。

关键词： 心律失常, 盐酸地尔硫卓, 固体脂质纳米颗粒, 溶剂扩散, 包封效率, 透皮, 体外, 生物利用度