综述：难治性耐药铜绿假单胞菌感染的当前管理策略

《Infectious Disease Clinics of North America》：Current Management Strategies of Difficult-to-Treat Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections

本文综述了铜绿假单胞菌多重耐药机制及临床管理策略，包括β-内酰胺酶、靶标修饰等耐药机制，ST235等高风险克隆群，新型抗生素如头孢洛唑-他唑巴坦的效果，以及临床评估的重要性。

　　

Juan P. Horcajada|Maria-Milagro Montero|Sonia Luque|Antonio Oliver|David L. Paterson

西班牙巴塞罗那庞培法布拉大学（UPF）德尔马医院传染病科，德尔马医院研究所，Passeig Maritim 25，08003

章节摘要

关键点

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  铜绿假单胞菌表现出复杂的耐药性特征，包括β-内酰胺酶的产生、靶点修饰、外排泵的过表达以及耐药基因的转移，从而导致难以治疗的感染。
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  某些克隆株（如ST235、ST111和ST175）在全球范围内广泛传播，具有高度的耐药性和毒力，给临床治疗带来了巨大挑战。
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  尽管有新的抗生素（如头孢托拉赞-他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦）

引言和背景

铜绿假单胞菌（PA）是导致严重和复杂感染的已知病原体，尤其是在医疗机构收治的患者和免疫功能低下的宿主体内。令人担忧的是，该菌具有很强的抗微生物药物选择能力，并能在体内传播耐药性。¹

对于PA的耐药性有多种定义。在本文中，我们使用“难以治疗的耐药性”（DTR）作为参考标准。

分子流行病学和耐药机制

铜绿假单胞菌被认为是抗菌药物耐药性的典型代表。这一日益严重的威胁源于其自身强大的耐药机制、通过染色体突变进一步发展耐药性的能力，以及可转移耐药决定因子（尤其是编码碳青霉烯酶或广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的基因）的普遍存在。⁴这些机制的结合导致了

铜绿假单胞菌感染的分子流行病学：高度耐药/难以治疗的克隆株

铜绿假单胞菌的种群结构由少数广泛分布的克隆株组成，这些克隆株是从大量罕见且不相关的基因型中通过高频重组产生的。²⁸实际上，对医院感染中分离出的铜绿假单胞菌进行分子流行病学分析通常会发现显著的克隆多样性，但大多数分离株仍属于单一基因型。然而，进一步观察发现，这种情况也适用于对抗生素敏感的菌株。

患者评估概述

对于疑似或确诊为DTR PA感染的患者，初始临床管理应立即进行全面的临床评估。^2,35评估应综合考虑感染来源和范围、病情严重程度以及宿主相关因素（如基础疾病和免疫状态）。抗菌药物耐药性的关键风险因素包括既往入住重症监护病房（ICU）、近期接触广谱抗生素、长期住院等。

头孢托拉赞-他唑巴坦

一些观察性研究比较了使用头孢托拉赞-他唑巴坦（CT）与“传统”抗生素（如多粘菌素或氨基糖苷类）治疗患者的疗效。<39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46>所有这些研究均表明，CT在临床治愈率、死亡率或肾毒性方面均优于传统疗法，因此目前更推荐使用CT而非传统抗菌药物。IDSA指南和ESCMID建议将CT作为首选治疗方案。

治疗效果评估

由DTR PA引起的感染临床治疗效果仍不理想，尤其是在危重患者或免疫功能低下的患者中。即使对于新型抗菌药物，治疗过程中也出现了耐药性的出现，这凸显了在治疗期间及之后密切监测临床情况和进行微生物学检测的重要性。<134, 135, 136>对于长期管理，文献强调需要根据最新的耐药性谱制定个体化治疗方案。

总结

尽管近期取得了一些进展，但针对DTR PA的有效抗菌治疗需求仍未得到完全解决。新型β-内酰胺类抗菌药物的获批带来了一定希望，但其作用和有效性仍需通过随机对照试验（RCT）来验证。亟需设计良好的RCT，不仅用于评估现有抗菌药物的效果，还要探讨抗生素联合使用的潜在益处和局限性，以明确其在临床实践中的地位。

临床护理要点

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  在决定疑似DTRPA感染的经验性治疗方案时，应考虑当地流行病学情况和患者风险因素。
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  头孢托拉赞-他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦是DTR PA感染的一线治疗选择，其中头孢托拉赞-他唑巴坦在肺炎治疗中更为优选。
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  亚胺培南-雷巴坦和头孢地尔科也是这些感染的可选治疗方案。
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  头孢地尔科适用于产金属β-内酰胺酶的DTR PA感染。
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  通常不推荐联合用药治疗。
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  创新疗法值得关注。

利益冲突声明

J.P. Horcajada曾接受辉瑞（Pfizer）、MSD、GSK、Advanz Pharma和Alifax提供的教育支持及酬金；同时从GSK、Advanz Pharma、Mundipharma和Alifax获得咨询费用。Maria-Milagro Montero也接受了来自相同公司的教育支持及酬金。Sonia Luque和Antonio Oliver同样从相关公司获得了教育支持及酬金。