《Cancer Discovery》时间决定了儿童白血病是否具有侵袭性

　　

西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine）的一组研究人员发现，为什么携带相同白血病致病基因突变的儿童会有截然不同的结果：这取决于突变首次发生的时间。

这项研究由西奈山伊坎医学院肿瘤学和儿科助理教授Elvin Wagenblast博士领导，本周发表在美国癌症研究协会的期刊《Cancer Discovery》上。研究表明，出生前开始的白血病通常更具侵袭性，生长速度更快，也更难治疗。这为儿童白血病的精准医疗增加了一个缺失的维度。

Wagenblast博士和他在Wagenblast实验室的团队着手回答一个核心问题，即正常的血液干细胞是如何发生癌变的。他们在人类初级血液干细胞中应用尖端的CRISPR/Cas9基因组编辑方法来模拟急性髓性白血病的不同发育阶段，急性髓性白血病是最具侵袭性的血癌之一。

利用CRISPR技术，研究小组将NUP98::NSD1融合癌蛋白（一种促进癌症的蛋白，当两个基因异常融合时产生）诱导到从产前到产后、青春期和成年期的多个发育阶段的人类血液干细胞中。这种方法创造了第一个人性化的实验模型，该模型可以追踪相同的突变如何根据它在生命中出现的时间而产生不同的行为。

结果是惊人的：在产前发育过程中产生的干细胞很容易转化为白血病，产生一种高度侵袭性和更原始形式的白血病。出生后产生的干细胞对转化的抵抗力越来越强，需要额外的突变才能癌变。产前白血病干细胞是一种异常的血液干细胞，在出生前产生，可导致某些儿童白血病，它更休眠（静止），严重依赖于癌症状态特有的某些能量来源，这在生命后期产生的白血病中是看不到的。尽管这些产前白血病干细胞处于休眠状态，但这种静止状态使它们难以用标准治疗方法消除，这有助于解释为什么尽管基因相同，但产前白血病表现得更具攻击性。

通过分析模型中的单细胞基因表达数据，研究人员发现了一种产前基因特征，可以预测孩子的白血病是否可能在出生前就开始了。在患者中，这一特征与明显较差的临床结果密切相关。

这项研究告诉我们，年龄与细胞水平有关。同样的突变发生的时间不同，表现也不同。了解这一点为我们提供了一种新的方法来识别风险最高的患者，并定制超越标准基因分类的治疗方法。”

西奈山伊坎医学院肿瘤学和儿科学助理教授Elvin Wagenblast博士

研究小组测试了针对最具侵袭性的白血病干细胞的治疗方法，发现这些细胞特别容易受到venetoclax的攻击，venetoclax是美国食品和药物管理局（Food and Drug administration）批准的一种已经在临床使用的药物。在实验模型中，以venetoclax为基础的组合，包括与标准化疗，显著降低了侵袭性。

Wagenblast博士说：“这些发现为临床医生在nup98重排的急性髓性白血病中使用venetoclax组合提供了机制支持，特别是在疾病可能在出生前就开始的年轻患者中。”

了解白血病的发病时间可以帮助医生更早地选择更有效的治疗方法，减少反复试验的方法，防止后来的耐药性和复发。

从概念上讲，这项研究改变了科学家对儿童癌症的理解。第一次突变的发育时间不是一个小细节。它从根本上塑造了疾病生物学、治疗耐药性和复发风险。

这项研究为新的诊断工具打开了大门，这些工具可以识别出产前白血病，更精确地针对脆弱的白血病干细胞的基于venetoclax的联合疗法，以及将发育时间纳入风险评估的临床试验。

接下来，该团队计划开发更直接针对产前白血病特有的代谢程序的疗法，目标是选择性地消除白血病干细胞，同时保留健康的血液干细胞。