循环心血管生物标志物的动态预测：重新定义心血管风险的新范式

《European Journal of Preventive Cardiology》：Circulating cardiovascular biomarkers in motion: redefining cardiovascular risk with dynamic prediction

本刊推荐：为解决传统心血管疾病(CVD)静态风险评估模型准确性不足的问题，研究人员系统回顾了C反应蛋白(CRP)、生长分化因子15(GDF-15)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白等循环生物标志物在风险预测中的应用。研究提出采用联合模型(Joint Model)等动态预测方法整合纵向生物标志物数据，可显著提升CVD风险预测的个性化水平，为优化一级预防策略提供了新方向。

　　

心血管疾病(CVD)至今仍是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，其一级预防是公共卫生领域的重中之重。当前临床实践中，医生们依赖诸如QRISK3、ASSIGN等风险评分系统来评估个体未来10年发生心血管事件的风险，从而决定是否启动他汀类等预防性治疗。然而，这些广泛使用的工具存在明显局限：它们的判别准确性仅处于中等水平（C指数通常在0.67-0.84之间），意味着其区分高风险和低风险个体的能力有限。更关键的是，这些模型本质上是“静态”的，它们仅基于某个单一时间点采集的传统风险因素（如年龄、血压、胆固醇水平等）进行计算，无法捕捉到人体生理状态随时间的动态变化。这种“一劳永逸”的评估方式难以真实反映CVD作为一种慢性、渐进性疾病的复杂发展过程。因此，开发能够动态更新、更加个性化的风险预测新策略迫在眉睫。

在此背景下，发表于《European Journal of Preventive Cardiology》的一篇综述文章提出了一个颇具前景的解决方案：利用循环心血管生物标志物驱动动态风险预测。研究人员系统探讨了如何通过整合多次测量的生物标志物数据，利用先进的统计模型，来实现对心血管风险的实时、动态评估。

为了系统阐述这一主题，研究人员主要采用了文献综述和模型方法论分析相结合的技术路径。他们回顾了大量基于社区的大型前瞻性队列研究数据，例如英国生物样本库(UK Biobank)、HUNT研究、Whitehall II研究等，这些队列提供了长期随访的临床数据和生物样本。在分析方法上，重点对比了传统的Cox比例风险模型与能够处理纵向数据的进阶模型，如两阶段建模(Two-stage modelling)和联合模型(Joint modelling)。

循环生物标志物提升风险预测的潜力

文章重点聚焦于四种经过充分验证、且可通过商业化免疫测定法检测的循环生物标志物：C反应蛋白(CRP)、生长分化因子15(GDF-15)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白(Cardiac Troponin)。这些生物标志物分别反映了炎症、代谢应激、心脏壁张力和心肌损伤等不同的病理生理过程。

大量证据表明，即使是单次测量，这些生物标志物水平也与未来CVD风险独立相关。例如，一项个体参与者数据(IPD)荟萃分析显示，将NT-proBNP加入传统风险因素模型后，C指数提高了0.019，表明其具有显著的增量预后价值。对于心肌肌钙蛋白，研究同样证实其能改善风险分层。然而，文章也客观指出，尽管统计学上显著，但将这些生物标志物作为单次测量加入现有模型所带来的预测准确性提升幅度相对有限。这凸显了仅依靠单时间点信息的局限性。

迈向动态风险预测

文章的核心理念在于从“静态”预测转向“动态”预测。CVD的发展是一个动态过程，生物标志物水平会随时间变化。例如，研究表明，在发生心血管事件前的数十年里，个体的心肌肌钙蛋白水平可能已经呈现出持续的升高趋势。捕捉这种纵向变化轨迹，而不仅仅是某一个点的数值，有望更早、更精准地识别风险上升的个体。

文章详细比较了不同的统计模型策略来处理重复测量数据：

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  静态模型（如Cox模型）：仅使用最近一次测量值，无法利用历史数据包含的信息。
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  两阶段建模：先对个体的历史测量值进行汇总（如计算平均值或变化率），再将这个汇总统计量纳入风险模型。这种方法简单但可能丢失轨迹的详细信息，且容易受到幸存者偏倚的影响。
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  联合模型(Joint Model)：这是一种更先进的方法，它同时建模纵向生物标志物轨迹和事件发生时间。通过线性混合效应模型估计每个个体的生物标志物随时间变化的独特轨迹，并将整个估计轨迹（而不仅仅是某个汇总值）用于预测未来风险。这种方法能充分利用所有历史数据，并考虑到个体在随访期间未发生事件的信息，从而实现真正个性化的动态风险预测。尽管计算复杂，但联合模型被认为是利用纵向数据优化风险预测的强大工具。

当前证据与未来方向

文章总结了利用重复生物标志物测量进行风险预测的现有证据。对于心肌肌钙蛋白、NT-proBNP、GDF-15和CRP，多数研究采用两阶段Cox模型，发现其绝对或相对变化与后续CVD事件风险相关。少数研究应用了联合模型，例如，有研究显示心肌肌钙蛋白的纵向轨迹与心血管死亡风险独立相关，且其变化速率（斜率）在女性中可能提供更多信息。

尽管前景广阔，动态风险预测模型的开发和应用仍面临挑战。包括缺乏统一的模型验证和性能比较标准，以及需要更多包含重复生物标志物测量的队列数据进行外部验证。此外，将预防性治疗（如他汀或降压药）对生物标志物轨迹的影响纳入考量，将是实现全面个性化预测的重要一步。

临床实施与展望

将生物标志物驱动的动态风险预测系统成功整合到临床实践中，需要多方面的努力。随着电子健康记录(EHR)的普及，将动态风险计算引擎嵌入临床工作流程具有可行性。文章指出，像QRISK3这样的静态风险评分系统与EHR的整合已取得进展，这为动态系统的部署提供了可借鉴的框架。然而，成功实施还需要解决测量标准化、临床医生培训、结果解读以及成本效益等问题。此外，动态预测模型为优化筛查间隔提供了新思路，即根据个体当前的风险水平动态决定下一次评估的时间，而非固定的五年间隔，这有望进一步提高预防策略的效率。

结论与重要意义

该综述有力地论证了当前基于传统风险因素的静态CVD风险评估模型存在不足。虽然单次测量的循环心血管生物标志物能提供独立的预后信息，但其对预测准确性的提升幅度有限。未来心血管风险预测的优化方向在于采用动态、多生物标志物的策略。通过联合模型等先进统计方法整合纵向生物标志物数据，能够更灵敏地捕捉CVD的演进过程，从而实现更早的风险识别和更及时、个性化的预防干预。随着检测技术的普及和电子健康记录的深度应用，开发和验证此类动态风险预测系统已具备可行性。未来的研究应致力于建立多标志物动态模型，制定模型验证的标准流程，并评估其公共卫生影响和成本效益，最终推动心血管疾病一级预防进入精准、动态的新时代。