脊椎动物、无脊椎动物和病毒中胰岛素/胰岛素样生长因子及其受体的进化全景与功能保守性分析

《Molecular Biology and Evolution》：Evolution of Insulin, Insulin-like Growth Factor, and Their Cognate Receptors in Vertebrates, Invertebrates, and Viruses

本研究针对胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）系统在物种进化过程中的起源与分子多样化机制尚不明确的问题，通过对628种配体和407种受体序列进行迄今最全面的系统发育与保守性分析，揭示了胰岛素、IGF-1和IGF-2分别形成单系群，病毒胰岛素样肽（VILP）呈现早期分化特征，且IGF-1为最保守配体。研究首次在非哺乳动物（龟类）中发现IR-B特异性插入序列，为受体亚型功能进化提供新线索。该成果发表于《Molecular Biology and Evolution》，为理解胰岛素/IGF系统分子进化及跨物种调控机制提供重要理论依据。

　　

在生命演化过程中，胰岛素及其相关的胰岛素样生长因子（IGF）系统犹如一把精准的分子钥匙，调控着生长、代谢和发育等核心生命活动。尽管科学家已深入探索其生理功能，但这些关键分子及其受体在漫长进化史中的起源与分化路径仍笼罩着迷雾。更令人惊奇的是，病毒竟能编码类似胰岛素的肽段（VILPs），这些“分子间谍”如何融入宿主代谢网络？为解开这些谜题，由Martina Chrudinová和Jeffrey M DaCosta领衔的国际团队在《Molecular Biology and Evolution》发表了突破性研究，通过绘制涵盖千余序列的进化图谱，揭示了胰岛素家族跨越数十亿年演化的守恒法则与创新轨迹。

研究人员运用生物信息学手段构建了大规模数据集，涵盖脊椎动物胰岛素/IGF、无脊椎动物胰岛素样肽（ILPs）和病毒胰岛素样肽（VILPs）及其受体序列。通过最大似然法进行系统发育重建，采用ModelTest-NG筛选最优蛋白质进化模型，并利用ggseqlogo软件生成序列标识图进行保守性量化分析。关键创新点包括分别解析受体α/β亚基的进化路径，以及对比配体结合位点在不同脊椎动物类群中的变异模式。

All-ligand phylogeny reveals ILP divergence and well-supported monophyly of insulin, IGF-1, and IGF-2

系统发育分析显示，胰岛素、IGF-1和IGF-2各自形成高支持度的单系群，其中IGF-1与IGF-2构成姐妹群，表明它们源于较古老的基因复制事件。病毒胰岛素样肽（VILPs）未形成单系群，LCDV-Sa和LCDV-4型VILPs靠近胰岛素分支，而MFRV、GIV等型VILPs更接近IGFs，提示病毒可能通过多次水平基因转移获得这些基因。

Phylogeny of ILPs and VILPs highlights DILP monophyly, VILP divergence, and dispersed chordate ILPs

果蝇胰岛素样肽（DILPs）呈现明显的单系性分布，而脊索动物（如海鞘和文昌鱼）的ILPs分散在进化树中，反映无脊椎动物ILPs的进化复杂性。病毒胰岛素样肽之间长分支暗示其早期分化特征。

Phylogenies of vertebrate insulin and IGFs generally align with current taxonomy

脊椎动物胰岛素、IGF-1和IGF-2的进化树与物种分类学高度一致，哺乳类、鸟类等主要类群均形成单系群。比较分支长度发现IGF-1序列保守性最高，胰岛素次之，IGF-2变异最大。

IGFs are more conserved than insulin across vertebrates

序列标识图量化分析证实：IGF-1的B结构域69%残基完全保守，A结构域67%残基完全保守，显著高于胰岛素（B链26%，A链仅4个半胱氨酸保守）。这种反常的高保守性可能源于IGF结合蛋白（IGFBPs）施加的额外选择压力。

Insulin binding Site 1 is more conserved than Site 2

胰岛素受体结合位点分析显示，Site 1（涉及B链Gly^B8、Leu^B11等）保守性强于Site 2（如B链Glu^B4、A链Thr^A8）。这与Site 2可能作为胰岛素与受体初始接触点的功能特性相符，其较高的可变性为受体激活机制进化提供线索。

Insulin dimerization and hexamerization residues are well conserved

胰岛素六聚化关键残基（His^B10、Glu^B13）在多数脊椎动物中保守，但豪猪等啮齿类及部分爬行动物出现突变，导致六聚体形成能力丧失，这种功能退化可能是对特定代谢需求的适应。

Viral insulins share 13 conserved residues with insulin and IGFs

病毒胰岛素样肽与脊椎动物胰岛素/IGF共享13个保守残基，其中6个参与胰岛素受体结合，4个涉及IGF-1受体结合，从分子层面解释了VILPs能交叉激活宿主受体的机制。

Vertebrate IRs and IGF1Rs arose early in evolutionary history

受体进化分析表明，脊椎动物IR和IGF1R形成姐妹单系群，起源于早期脊椎动物的基因复制。受体α和β亚基承受相似的选择压力，配体结合域与催化域协同进化。

IR and IGF1R ligand-binding domains reveal lineage-specific variability and ancestral traits

L1结构域在哺乳类和鸟类高度保守，但鲸类存在15个氨基酸插入。最令人惊讶的是，龟类IR的α-CT域发现类似哺乳类IR-B的特异性插入序列，这是首次在非哺乳动物中报道该特征，暗示受体亚型功能分化可能早于哺乳动物起源。

本研究通过跨物种大尺度分析，确立了胰岛素/IGF系统进化框架：胰岛素与IGFs在脊椎动物起源早期分离，IGF-1和IGF-2通过后续基因复制产生。病毒胰岛素样肽的多源性分布提示其通过独立水平基因转移事件获得胰岛素类似物。特别重要的是，IGF-1因其与IGF结合蛋白的互作约束而呈现超常保守性，而胰岛素受体结合位点Site 2的相对可变性为理解受体激活机制进化提供新视角。龟类IR-B样插入的发现改写了对受体亚型进化历程的认知。这些发现不仅深化了对代谢调控网络演化的理解，也为糖尿病等疾病的跨物种比较研究提供重要分子进化基础。