胶质母细胞瘤中核受体与膜受体的作用机制及靶向治疗新策略

《Neuro-Oncology Advances》：Nuclear and Membrane-Bound Hormone Receptors in Glioblastoma: Expression, Functionality and Therapeutic Implications

本文系统综述了2021年WHO新分类下胶质母细胞瘤（GB）中核激素受体（如AR、ER、PR）与G蛋白偶联受体（GPCRs，如GPER、CXCR4、DRD2/3）的表达、功能及治疗意义。研究通过多组学分析与临床前模型验证，揭示了性激素信号通路在GB性别差异中的关键作用，并提出靶向特定受体（如ERβ激动剂、CXCR4拮抗剂）可增强化疗敏感性及免疫调控，为个体化治疗提供新方向。

　　

胶质母细胞瘤（GB）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，患者中位生存期仅约15个月。尽管手术、放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗的联合应用（Stupp方案）仍是标准疗法，但肿瘤的异质性、耐药性及免疫抑制微环境导致治疗效果有限。2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类强调分子特征与组织病理学结合，将IDH野生型（IDH-wt）胶质母细胞瘤单独归类，并凸显性别差异在GB发生与发展中的重要性——男性发病率高于女性（1.4:1），且预后更差。性激素（如雌激素、雄激素）及其受体信号通路在GB生物学行为中扮演双重角色，但其具体机制及治疗潜力尚待系统阐释。

为深入解析激素受体在GB中的作用，法国洛林大学的研究团队在《Neuro-Oncology Advances》发表了综述文章，整合近5年（2020-2025）的PubMed与ClinicalTrials数据，从核受体与膜受体双视角梳理GB的分子机制与治疗策略。研究重点聚焦受体表达与功能、性别特异性信号通路、靶向化合物疗效及临床转化潜力，旨在为个体化治疗提供理论依据。

关键技术方法包括：

1. 1.
   多数据库挖掘（TCGA、CGGA、REMBRANDT）分析受体表达与预后关联；
2. 2.
   体外模型（U87、U251、LN229等细胞系及患者来源胶质瘤干细胞GSCs）验证受体功能；
3. 3.
   免疫缺陷/免疫健全动物模型（异种/原位移植）评估靶向药物疗效；
4. 4.
   临床样本免疫组化与分子影像（如⁶⁸Ga-Pentixafor PET/CT）验证受体靶点可行性。

核激素受体的双重角色

1. 雄激素受体（AR）

AR在93%的GB样本中高表达，且与EGFR信号交互激活，促进肿瘤增殖。临床前研究表明，AR拮抗剂恩杂鲁胺（enzalutamide）可诱导细胞凋亡并抑制异种移植瘤生长。然而，在免疫健全模型中，雄激素缺失反而通过升高糖皮质激素水平抑制T细胞功能，加速肿瘤进展，提示AR靶向需结合免疫微环境考量。

2. 雌激素受体（ER）

ERα与ERβ亚型功能迥异：ERα66高表达与良好预后相关，而截短变体ERα36通过EGFR/SRC/MAPK通路驱动侵袭。ERβ1具有抑瘤作用，其激动剂Liquiritigenin可抑制GSCs自我更新；相反，ERβ5则促进恶性进展。研究强调需基于受体亚型精准调控雌激素信号。

3. 孕激素受体（PR）与非经典膜受体（PGRMC1）

PGRMC1高表达与GB不良预后相关，其敲低可抑制代谢与侵袭，并调节中性粒细胞招募。膜孕激素受体（mPRs）与经典核PR共同调控PI3K/Akt等通路，提示靶向孕激素信号可能成为新策略。

GPCRs：新兴治疗靶点

1. G蛋白偶联雌激素受体（GPER）

GPER激动剂G-1通过破坏微管动力学增强TMZ疗效，但在不同GB细胞中作用相反，可能与受体糖基化修饰及定位差异有关。

2. 趋化因子受体CXCR4

CXCR4拮抗剂普乐沙福（plerixafor）与放疗或免疫检查点抑制剂联用，可逆转免疫抑制微环境。纳米载体递送系统（如AMD3100-SPNPs）显著提升血脑屏障穿透性与抗肿瘤免疫。

3. 多巴胺受体（DRD2/DRD3）

DRD2高表达与TMZ耐药相关，其拮抗剂ONC201、帕利哌酮（paliperidone）等可诱导铁死亡（ferroptosis）并下调PD-L1，增强免疫疗法响应。

4. 黏附GPCRs（如CD97、GPR56）

CD97通过mTORC2-AKT信号维持GSCs干性，其抗体-药物偶联物（ADC）或CAR-T细胞疗法在临床前模型中显效；GPR56则参与GB间质转化，与缺氧微环境互动。

结论与展望

本研究系统揭示了核受体与GPCRs在GB中的网络化调控作用，尤其强调性别因素对受体功能及治疗响应的影响。靶向特定受体（如ERβ激动剂、CXCR4拮抗剂）不仅直接抑制肿瘤增殖，还可重塑免疫微环境，与标准化疗、放疗或免疫疗法形成协同。然而，受体信号通路的复杂性（如AR在免疫模型中的矛盾作用）要求未来研究需整合性别、免疫状态及分子分型，开发时空精准调控策略。此外，克服血脑屏障及优化靶向递送系统仍是临床转化的关键挑战。随着GPCRs药物研发的加速，个体化受体靶向疗法有望成为GB治疗的新支柱。