《BMJ Oncology》：Understanding characteristics of contemporary cancer survival for modelling the cost-effectiveness of new interventions
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美国FDA近三十年癌症药物审批依赖替代终点（如无进展生存期），但实际总生存期（OS）改善率仅7%（2017年）。健康经济学家需关注三点：1）OS与替代终点相关性低（93%药物仅显示替代终点改善）；2）低风险癌症患者OS接近健康人群；3）条件相对生存率随时间递增，与传统Markov模型预测矛盾。
在过去的三十年中，美国食品药品监督管理局（FDA）越来越多地依赖替代终点（例如无病生存期和无进展生存期）来批准抗癌药物。
1 2 2017年，显示出总体生存期（OS）改善的获批抗癌药物比例降至7%（n=2），而仅显示出替代终点改善的药物比例为93%（n=25）。
2 因此，卫生经济学家面临着在基于模型的经济评估中估算OS的挑战，这是卫生技术评估过程的一部分，旨在帮助指导私营和公共保险公司的报销决策。以下是卫生经济学家和临床医生在进行更可靠的经济评估时需要考虑的当代癌症生存期的三个特征。
**OS与替代终点之间的相关性可能较低**
在缺乏OS数据的情况下，必须在经济建模中使用替代终点来预测OS。理想的OS替代终点应满足以下两个条件：（1）与OS有很强的相关性（相关系数的95%置信区间下限≥0.85）
3；（2）不同组间的干预效果差异可以用来预测OS的组间差异。
4 然而，这两个条件往往没有得到充分的评估。1992年至2019年间，FDA基于替代终点批准了64种抗癌药物，其中只有3种药物的替代终点与OS之间存在高相关性；1种药物的相关性为中等，10种相关性较低，39种药物没有显示出任何相关性。
1 试验设计的特征（如随访持续时间、使用交叉组或平行组、删失方法等）可能会进一步影响观察到的替代终点与OS之间的差异程度。
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**某些低风险癌症的OS预后与普通人群相当**
根据监测、流行病学和最终结果（SEER）项目的数据，2014年至2020年间，美国所有癌症的5年相对生存率（RSR）为69%。
7 RSR是指患有癌症的人的生存率与具有相似特征但未患癌症的人的预期生存率之比（实际上是指普通人群）。同时，局部乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和甲状腺癌的5年RSR均超过了99%。
7 加拿大也观察到了类似的情况。
8 由于患有癌症的人的OS理论上不可能超过普通人群的年龄特异性和性别特异性OS，这些高RSR表明低风险癌症患者的生存率几乎与未患癌症的人相同。因此，可以合理预期，即使新的抗癌干预措施在替代终点上显示出改善，其对OS的影响也会很小。
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**大多数癌症的条件相对生存率会随时间提高**
在大多数状态转换模型中，癌症特异性死亡率被建模为随时间增加。以一个包含四种健康状态的马尔可夫模型为例：（1）无进展；（2）进展；（3）转移；（4）死亡。处于健康状态（1）到（3）的人每个月都有可能因死亡概率（主要由于癌症，但也可能由于其他疾病和状况）而进入死亡状态。
10 死亡概率是根据癌症分期和人口统计预后变量估算的。这意味着在每个周期中，处于转移状态的人的死亡概率高于其他状态的人。随着模型时间范围的延长，人们会从早期健康状态转变为更晚期的健康状态，从而导致死亡概率逐渐增加。
虽然这种模型结构在文献中被广泛使用，但它可能与癌症登记处的实际生存统计数据不符。在美国和加拿大，癌症特异性死亡率在诊断后的最初几年通常较高，之后超额死亡率会下降。这种现象可以通过条件相对生存率（CRS）来描述，CRS表示患者在诊断后存活了一定年数后继续存活的概率。2000年至2020年的SEER数据显示，所有癌症患者在诊断后存活1年、5年和10年的5年CRS分别为81.8%、92.6%和95.0%。
7 加拿大也报告了类似的趋势。
8 这些数据清楚地表明，随着时间的推移，患者存活的概率会随着自诊断以来生存年数的增加而提高，这与我们之前展示的马尔可夫模型结构和结果相反。
**总之，卫生经济学家和临床医生需要考虑当代癌症生存期的这三个特征，这对于对新抗癌干预措施进行可靠的经济评估至关重要。**
