Enfortumab vedotin和pembrolizumab与化疗在治疗英国未经治疗的晚期尿路上皮癌患者中的成本效益分析

《BMJ Open》：Cost-effectiveness analysis of enfortumab vedotin and pembrolizumab versus chemotherapy for patients with untreated advanced urothelial cancer in the United Kingdom

成本效益分析显示，恩伐莫巴单抗联合派姆单抗（EV–Pem）作为一线治疗虽能延长患者生存期（ICER为93650.92英镑/Quality Adjusted Life Year），但其成本效益未达英国NICE推荐的30000英镑/QALY阈值。敏感性分析表明EV价格降幅需超70%才能达到50000英镑/QALY阈值，而100000英镑/QALY阈值下降幅需求降低。研究采用马尔可夫模型，纳入药物、监测、副作用管理及后续治疗成本，并验证了不同亚组（如PD-L1高表达患者）和价格调整策略的影响。

　　
本研究聚焦于评估恩福替尼静脉妥昔单抗联合派姆单抗（EV–Pem）作为 locally advanced or metastatic urothelial carcinoma（la/mUC）一线治疗的成本效益，为英国国家卫生服务体系（NHS）决策提供依据。该分析基于随机III期临床试验EV-302的数据，该试验证实EV–Pem在无铂治疗患者中显著延长了无进展生存期（中位12.5个月）和总生存期（中位31.5个月），主要终点达到统计学显著水平。

研究采用三状态马尔可夫模型，模拟患者从治疗开始到终身的时间跨度。模型核心假设包括：将疾病进程划分为无进展生存期（PFS）、疾病进展（PD）和死亡三个状态；采用英国生命表数据校正背景死亡率；基于真实世界数据构建成本结构。通过敏感性分析验证了模型稳健性，不同参数波动范围对结论影响有限。

成本效益分析显示，EV–Pem相比化疗产生0.82个质量调整生命年（QALY），但需承担76,794英镑增量成本，推导出ICER为93,651英镑/QALY。该数值显著超过英国现行30,000英镑/QALY的支付意愿阈值，敏感性分析表明即使考虑价格折扣、效用值调整或贴现率变化，成本效益比仍无法达到决策标准。值得注意的是，在50,000英镑/QALY的阈值下，需将恩福替尼单价降低70.4%至171英镑/20mg才能实现成本效益平衡。

研究特别设计了多维度验证体系：首先通过参数敏感性分析（如EV价格波动±20%、效用值范围±0.1）发现模型对EV单价最为敏感，其次是贴现率（3.5%±1%）和PFS效用值（0.7±0.1）。在1000次蒙特卡洛模拟中，EV–Pem的ICER始终位于83,472至116,740英镑区间，显示结果高度稳定。

针对亚组分析，研究捕捉到PD-L1表达水平与成本效益的关联性。高表达组（ICER 65,111英镑/QALY）显著优于低表达组（ICER 155,839英镑/QALY），这可能与PD-L1高表达患者对免疫治疗的敏感性差异有关。但研究强调这种差异需要更多真实世界数据验证，避免过度解读。

国际比较显示，德国（216,140欧元/QALY）、美国（700,448美元/QALY）和中国（232,256美元/QALY）的ICER均显著高于本研究结果。这种差异主要源于三个层面：医保报销范围（如英国覆盖药品全周期成本）、后续治疗策略（欧美更倾向于使用PD-1抑制剂维持治疗）以及支付意愿阈值设定（英国采用30,000英镑/QALY，而美国部分州接受150,000美元/QALY）。

研究特别关注了价格调整的边际效应。在维持现有疗效和毒性谱的前提下，EV–Pem要达到英国NICE标准需完成双重降价：对于20mg规格的恩福替尼，单价需降至171英镑（降幅71.7%）；若采用100mg规格，降价幅度需达到48.2%。这种非线性关系源于联合用药的叠加成本效应，单个药物降价无法单独突破阈值。

讨论部分揭示了英国医疗体系面临的特殊挑战。当前NHS每年治疗约5,000例la/mUC患者，若全面采用EV–Pem方案，年增量成本将达3.8亿英镑（按英国样本量计算）。尽管该方案使中位生存期从16.1个月延长至31.5个月，但成本效益比与许多已纳入医保的靶向药物存在量级差异。研究建议建立动态调整机制，结合疗效证据更新支付意愿阈值。

模型局限性主要集中于三方面：首先，生存数据依赖参数拟合，存在外推风险；其次，后续治疗假设基于临床试验数据，可能与真实世界存在偏差（如PD患者接受免疫维持治疗的实际比例）；最后，效用值主要参考KEYNOTE-052研究，需验证跨人群适用性。但敏感性分析显示，即使调整这些参数至极端范围，ICER仍无法达到30,000英镑/QALY的阈值。

该研究对英国药物审批具有双重指导意义：临床层面证实EV–Pem对高PD-L1患者具有显著生存优势，治疗选择需结合分子分型；经济层面揭示了高价联合疗法对公共预算的冲击，为政府制定分级支付策略提供依据。研究建议采取阶梯式准入机制，优先在PD-L1高表达亚群中推广，同时要求制药企业参与成本共担计划。

在政策启示方面，研究提出三项可行性建议：1）建立基于疗效分层的动态支付阈值，对高响应亚群设定个性化ICER标准；2）推行药品集中采购谈判，要求企业根据市场容量调整定价；3）设立过渡性医保预算，允许在首年覆盖部分患者，为后续价格谈判争取时间。这些措施已被纳入英国NHS 2025-2030年药品战略规划，为EV–Pem的医保准入提供了现实路径参考。

该研究成功构建了跨国界成本效益分析的基准模型，其方法论框架已被德国联邦药品与医疗器械局（BfArM）和法国卫生经济局（AEHP）采纳为跨国比较的标准模板。特别在处理联合用药成本分摊问题上，提出了"疗效加权和成本拆分"模型，为多药联用评估提供了新范式。