Emrelis（telisotuzumab vedotin-tllv）：针对非小细胞肺癌中的C-MET靶点

《Annals of Medicine and Surgery》：Emrelis (telisotuzumab vedotin-tllv): targeting C-MET in non-small cell lung cancer

非小细胞肺癌（NSCLC）中c-Met高表达患者预后差且难治。FDA于2025年5月批准Emrelis（抗体偶联药物）联合MET检测用于局部晚期或转移性非 squamous NSCLC患者，显示35%的总缓解率及中位7.2个月响应时间，通过靶向c-Met抑制肿瘤生长。常见副作用包括外周神经病变和间质性肺病，实验室异常多为一二级。目前尚无针对单独c-Met过表达的首选疗法，需进一步验证其疗效和安全性。

　　## 背景 肺癌是全球男性和女性癌症相关死亡的主要原因。肺癌主要分为两大类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）^[1]。NSCLC占所有肺癌病例的约85%。在其亚型中，非鳞状细胞NSCLC还包括腺癌、大细胞癌以及其他非鳞状组织类型的肺癌。分子肿瘤学的研究进展使得C-MET蛋白（也称为MET或间质-上皮转化因子）被发现，该蛋白被用作诊断和治疗的生物标志物。C-MET蛋白是一种酪氨酸激酶，参与细胞生长、存活、迁移和血管生成过程。当其过度表达或发生结构改变时，可能导致肿瘤的无控制生长和转移。通过免疫组化检测，如果肿瘤细胞中C-MET蛋白的染色强度达到或超过3+，则表明存在C-MET过度表达，这种情况大约出现在25%的晚期表皮生长因子受体（EGFR）野生型（无法通过常规治疗靶向的NSCLC）患者中^[2]。C-MET过度表达的NSCLC患者预后较差，治疗选择有限，且对传统疗法具有抗性。 ## 治疗方案 如果确认存在C-MET过度表达或MET外显子14跳跃突变，可以使用口服靶向药物Capmatinib（Tabrecta）、Tepotinib（Tepmetko）和Crizotinib（Xalkori）。对于PD-L1表达水平较高的患者（≥50%），可选用免疫检查点抑制剂，如Pembrolizumab（Keytruda）、Atezolizumab（Tecentriq）或Nivolumab（Opdivo）^[3]。这些药物能够增强免疫系统，帮助机体攻击癌细胞。对于EGFR野生型NSCLC患者，标准治疗方案是含铂双药联合疗法（例如培美曲塞+顺铂/卡铂）。对于没有可靶向突变的患者，免疫治疗与化疗联合使用（Immuno + Chemo）能取得更好的治疗效果。某些特殊类型的抗体，即双特异性抗体（如针对EGFR和MET的amivantamab），在临床试验中也显示出一定的疗效。虽然上述大多数治疗方法已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准（例如针对MET外显子14跳跃突变的病例），但目前尚无专门针对C-MET过度表达的靶向治疗药物获得FDA批准。相关治疗方案的总结见表1。 ### 表1：基于分子特征和生物标志物状态的NSCLC治疗方案概述 ## Emrelis：一种新的NSCLC治疗选择 2025年5月14日，FDA批准了Emrelis（elotuzumab vedotin-tllv），这是一种抗体-药物偶联物（ADC），由结合C-MET蛋白的抗体、可切割的连接子和单甲基auristatin E组成^[4]。这是首个也是唯一获得FDA批准的此类药物，可与VENTANA MET（SP44）RxDx检测联合使用，用于治疗接受过系统治疗的局部晚期或转移性、C-MET蛋白过度表达的非鳞状NSCLC成人患者。该药物利用抗体的选择性作用，结合化疗或其他抗癌药物的细胞杀伤能力发挥作用。其作用机制是结合癌细胞上的C-MET受体并使其内化，进而释放MMA（一种能破坏微管的化学物质），从而抑制细胞周期并诱导C-MET过度表达的肿瘤细胞凋亡。 ### 剂量 Emrelis需每2周通过静脉注射给药，除非病情恶化或出现不良反应。使用前需先适当稀释药物。该药物以白色冻干粉形式提供，每瓶含20毫克或100毫克活性成分^{[5]。推荐剂量为1.9毫克/千克，每2周通过30分钟静脉输注给药。根据患者情况，剂量可作相应调整。体重超过100公斤的患者每次输注的最大剂量为190毫克。目前尚不清楚Emrelis在儿童中的安全性和有效性。 ### 不良反应 临床试验中发现的Emrelis不良反应包括周围神经病变、间质性肺病/肺炎、输注相关反应（IRR）、胚胎-胎儿毒性、皮疹、甲沟炎、疲劳、食欲减退以及外周水肿[6]。常见的3级或4级实验室异常指标包括淋巴细胞减少、血糖升高、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、磷降低、钠降低、血红蛋白降低和钙降低。尽管存在这些副作用，但该药物未被发现存在明确的禁忌症。 ### 临床试验 FDA的加速批准基于LUMINOSITY研究的成果，该研究旨在评估Emrelis在C-MET过度表达的NSCLC患者中的疗效和耐受性。LUMINOSITY研究显示，在84名C-MET蛋白过度表达的患者中，Emrelis的整体响应率为35%，响应中位时间为7.2个月[7》。此外，ADC还在III期确认性研究TeliMET NSCLC-01中作为单药疗法进行评估，对象为此前接受过治疗的C-MET过度表达NSCLC患者，目前该研究的招募工作仍在进行中。 ## 结论 Emrelis是首个获批用于治疗C-MET蛋白过度表达的非鳞状NSCLC的药物，为这一疾病的治疗带来了重要进展。临床试验结果表明其在控制病情和实现缓解方面具有显著效果。该药物能够直接作用于肿瘤细胞，同时对健康细胞的损伤较小。随着更多临床试验和研究的开展，Emrelis有望为相关患者带来新的治疗希望。 ## 建议 尽管该药物已显示出良好的疗效，但仍需进一步开展研究。在条件允许的情况下，医生应考虑将其纳入治疗方案。同时，应努力降低其成本，以确保其广泛可用性。此外，在该药物得到更广泛应用后，还应进行上市后研究以评估其实际效果。}