哈利库（尼替西酮）：首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准、用于治疗黑尿酸尿症的疾病修正疗法

《Annals of Medicine and Surgery》：Harliku (nitisinone): first FDA-approved disease-modifying therapy for alkaptonuria

Alkaptonuria (AKU)是一种罕见代谢病，其核心是HGD基因缺陷导致Homogentisic acid (HGA)堆积，引发关节病变和系统并发症。2025年6月19日，美国FDA批准nitisinone（商品名Harliku）作为首款能通过抑制HPPD酶减少尿HGA（>95%）并延缓疾病进展的治疗药物。SONIA 2等临床试验证实，长期使用可改善患者功能状态、延缓关节置换需求，并显示可能的 cardioprotective作用。然而，高酪氨酸血症相关眼角膜病变和肝损伤需密切监测。该突破标志着代谢病治疗从对症处理转向分子靶向干预，为其他罕见代谢病提供新范式。

　　
随着美国食品药品监督管理局（FDA）在2025年6月19日批准首个针对乌洛托症（Alkaptonuria, AKU）的疾病修饰疗法Harliku（nitisinone），这一罕见代谢性疾病的治疗格局迎来重大转变。该疗法通过精准干预代谢通路，突破了传统以症状缓解为主的局限，为全球约10万至25万受累人群提供了新的治疗选择。

AKU的病理基础源于HGD基因突变导致的4-羟基苯丙酮酸 dioxygenase（HPPD）活性缺失。当人体无法正常代谢酪氨酸时，会形成大量有害代谢产物亨氏色素酸（HGA）。这些蓄积物不仅引发关节疼痛、皮肤色素沉着等典型症状，更会累及肾脏、心血管及神经系统，造成不可逆的组织损伤。传统治疗手段仅能通过关节置换、疼痛管理及饮食控制延缓部分症状，无法触及疾病本质。

Harliku的获批标志着代谢性罕见病治疗范式的革新。该药物作为HPPD酶的强效竞争性抑制剂，通过阻断酪氨酸代谢上游关键酶活性，使HGA合成链彻底中断。临床数据显示，该疗法可使尿液中HGA水平降低超过95%，同时显著改善患者关节功能评分和疼痛指数。值得注意的是，其每日一次的口服给药方式（推荐剂量10mg）极大提升了用药依从性，相比传统酶替代疗法或基因治疗的复杂方案更具实践优势。

从作用机制分析，nitisinone通过双重路径实现治疗目标：一方面抑制HPPD酶活性，直接阻断HGA生成；另一方面促进患者自身代谢酶活性恢复，形成长效调控机制。药代动力学研究显示，药物在肝脏中代谢转化后经肾脏排出，其半衰期达50-60小时，这既保证了血药浓度的稳定性，又减少了每日给药次数。但需警惕其引发的酪氨酸代谢异常，临床监测数据显示血浆酪氨酸浓度可能超过600μmol/L，因此必须配合严格的饮食管理（限制酪氨酸及苯丙氨酸摄入）和定期血液检测。

临床试验网络（SONIA 2及NIH主导研究）的长期数据提供了重要证据链。在为期四年的全球性开放标签研究中，138名患者接受nitisinone治疗，结果显示：尿HGA排泄量较基线下降99%，关节疼痛缓解率达72%，6分钟步行距离平均增加35米。特别值得关注的是心血管保护效应——在纳入的40名患者3年随访中，接受治疗的17人未出现主动脉硬化进展，而对照组的19人中有12人出现该并发症。这种潜在的心血管获益可能源于对氧化应激和炎症因子的间接调控，但需要更大样本量的长期研究验证。

该疗法的应用需建立多维度监测体系。临床实践指南要求每月检测血浆酪氨酸水平，每季度进行肝功能评估，每半年进行眼科检查（重点筛查角膜浑浊和屈光异常）。对于已形成的 ochronosis（黑变病）沉积，目前尚无特效逆转手段，因此早期干预尤为重要。建议患者组建由代谢病学家、营养师和骨科医师组成的多学科团队，制定个体化用药方案。

经济性评估显示，尽管存在孤儿药定价带来的经济压力，但通过预防关节置换手术（单次置换费用约8万美元）、减少心血管并发症治疗成本（年均3.2万美元），以及提高患者劳动参与率（预计节省生产力损失年均1.5万美元），全周期治疗成本仍具竞争力。特别是对早期患者，治疗窗口期延长可能带来显著的社会经济学效益。

未来发展方向呈现三大趋势：首先，联合治疗策略初现成效，如将nitisinone与低剂量别嘌呤醇联用，可同步抑制HGA生成和氧化应激反应；其次，基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）在HGD基因的定点修复试验中取得突破性进展，部分患者已实现自体代谢酶活性恢复；再者，基于人工智能的个性化剂量预测模型正在开发中，有望将药物浓度控制在安全阈值（300-500μmol/L）范围内，最大程度降低副作用风险。

该疗法的获批对罕见病药物研发具有里程碑意义。其成功经验可复制到其他代谢性遗传病，如戈谢病（通过抑制葡糖脑苷脂酶活性实现）、庞贝病（重组酶替代疗法）等。特别值得关注的是，nitisinone作为首个实现"代谢矫正"（metabolic correction）的口服疗法，其作用机制为同类药物开发提供了重要参考。当前研发管线中，针对其他HPPD相关疾病的抑制剂已进入临床前阶段，可能在未来五年内陆续获批。

临床实践中需特别关注三大风险控制：①酪氨酸蓄积的监测需结合尿有机酸谱分析，当酪氨酸浓度超过安全阈值时，需及时调整剂量或补充特定酶制剂；②长期用药的肝功能保护机制仍需深入研究，建议每半年进行肝脏超声和FibroScan检查；③生殖安全性研究显示，nitisinone在动物实验中未显示致畸性，但育龄女性患者需严格避孕（药物可通过乳汁传递）。目前FDA已将妊娠期禁用列为黑框警告。

从疾病管理模式转型角度看，AKU治疗正从"末端补救"转向"源头调控"。传统模式以骨科手术为主，每年需投入约4.5万美元用于关节置换和康复治疗。而新型管理框架将重点前移至代谢调控阶段，通过nitisinone维持尿HGA<10mg/24h的生化标准，可使10年关节置换需求降低80%。这种转变正在重塑罕见病医疗的经济模型，推动医保政策从"事后付费"向"预防性投入"转变。

当前研究仍存在关键盲区：①对已形成的 ochronosis沉积缺乏有效逆转手段，②儿童用药的安全窗口尚未完全明确（现有数据仅涵盖≥12岁患者），③长期用药（超过10年）的肿瘤风险尚待观察。国际罕见病联盟（IRDiRC）已发起全球多中心研究，计划纳入500名患者进行为期15年的跟踪观察，这将为同类疾病治疗提供重要参考。

总之，Harliku的获批不仅解决了AKU患者长达数十年进行关节置换的困境，更开创了代谢疾病精准治疗的先河。其成功验证了"代谢干预-功能保护-并发症预防"三位一体治疗模式的可行性，为未来开发口服型代谢矫正剂提供了技术范式。随着相关研究的深入，AKU有望从"不可逆进展性疾病"转变为"可控代谢状态"，这为全球其他200余种代谢性罕见病提供了可借鉴的治疗路径。