Dordaviprone在H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤中的应用：关于新兴靶向治疗的评论文章

《Annals of Medicine and Surgery》：Dordaviprone in H3K27M-mutant diffuse midline glioma: an editorial on emerging targeted therapy

dordaviprone成为首个获批用于H3K27突变型中枢弥漫性胶质瘤的口服药物，在回顾性研究中显示30%的总缓解率，尤其联合放疗后效果更佳。其双靶点机制（D2受体拮抗与ClpP激活）通过代谢和表观遗传通路诱导肿瘤细胞凋亡，且安全性良好（1-2级不良反应为主）。需进一步大规模随机研究验证疗效和长期安全性。

　　

摘要

携带H3K27突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种高度侵袭性的4级肿瘤，预后较差，治疗选择有限。Dordaviprone是一种首创的口服伊米普利酮类药物，最近获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可用于患有H3K27M突变DMG的儿童和成人患者。在汇总分析中，该药物显示出显著的临床活性，总体响应率高达30%，并且能够长期控制疾病，尤其是在放疗后使用时效果更佳。其作用机制是通过多巴胺受体D2和ClpP来诱导细胞凋亡，涉及代谢和表观遗传途径。治疗耐受性良好，仅报告了1-2级不良反应。需要更大规模的随机研究来验证其疗效和长期安全性。

携带H3K27突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种4级恶性肿瘤，主要影响大脑中的中线结构，如脑干、丘脑和脊髓。这种H3K27突变在儿童中更为常见，且临床进展通常较为迅速^[1]。研究表明，H3K27突变（尤其是H3组蛋白尾部第27位的赖氨酸突变为甲硫氨酸）在DMG的发病机制中起着关键作用^[2]。这些突变会导致表观遗传失调，进而改变染色质结构并影响DMG肿瘤细胞的基因表达，从而表现出侵袭性^[2]。DMG的预后较差，大多数患者在诊断后存活时间不足一年，因为这种肿瘤具有高度侵袭性，容易扩散到邻近脑组织^[3]。放疗是目前DMG的主要治疗方法，可以暂时缓解症状并延缓病情进展。然而，复发几乎不可避免，平均生存期为9-12个月。由于脑干的解剖结构特殊，手术不可行；同时，化疗、免疫疗法或靶向治疗也因血脑屏障（BBB）通透性差及肿瘤耐药性而效果有限^[4]。

2025年8月，FDA批准了Dordaviprone的上市，这是一种首创的口服伊米普利酮类药物，适用于携带H3K27M突变的DMG儿童（1岁及以上）和成人患者^[5]。这一批准基于在美国进行的5项非随机临床试验中50名患者的汇总分析结果。对于儿童和青少年患者，剂量确定时会考虑体重因素：体重超过52.5公斤的患者服用625毫克全剂量，体重低于52.5公斤的患者则服用约125毫克^[6]。Dordaviprone通过双重机制发挥作用：作为多巴胺受体D2的选择性拮抗剂（G蛋白偶联受体）以及线粒体蛋白酶ClpP的变构激活剂。这两种作用共同触发ATF4/CHOP驱动的整合应激反应，促使TRAIL及其受体DR5的表达。此外，Dordaviprone还能通过c-Myc抑制氧化磷酸化过程，并干扰Akt/ERK信号通路，从而促进肿瘤细胞凋亡。TRAIL/DR5依赖的凋亡是主要作用机制；同时，该药物还能诱导细胞周期停滞或发挥抗增殖效应^[7]。

在对50名（46名成人，4名儿童）复发性H3K27M DMG患者的汇总分析中，根据神经肿瘤学响应评估（RANO）标准，Dordaviprone的总体响应率为20%（1例完全缓解，9例部分缓解）。疾病控制率为40%，中位响应时间为11.2个月，中位响应时间为8.3个月，6个月时的无进展生存率为35.1%，中位总生存期为13.7个月^[8]。根据RANO标准评估低级别胶质瘤时，总体响应率为26%（6例部分缓解，7例轻微缓解），疾病控制率为42%。综合考虑RANO-高级别胶质瘤和RANO-低级别胶质瘤的最佳响应结果，总体响应率为30%（1例完全缓解，9例部分缓解，5例轻微缓解），疾病控制率为44%。皮质类固醇和Karnofsky/Lansky体能状态评分的改善也显示出一定的临床益处，但效果不够稳定。亚组分析显示，体能状态较好的患者治疗效果更好，而多灶性病变患者则无响应^[8]。 ^{历史上，携带H3K27M突变的DMG患者缺乏有效的全身性治疗方法；然而，Dordaviprone的研究数据显示出显著的临床活性，尤其是在放疗后但在复发前使用时，中位总生存期可延长至21.7个月，而复发患者的生存期仅为9.3个月。放射治疗的疗效与基线时肿瘤中三羧酸循环相关基因的表达有关，这可能提示了潜在的疗效预测因子[9]。从机制上看，Dordaviprone同时影响代谢和表观遗传途径，包括提高2-羟基戊二酸水平、恢复H3K27me3修饰，以及抑制与细胞周期和神经胶质细胞分化相关的基因表达。这些发现支持Dordaviprone作为首个在该分子亚型中改善治疗效果的单药疗法9]}。 ^{治疗过程中，8名患者（66.7%）出现了1-2级不良反应，主要包括疲劳（16.7%），以及头痛、恶心、贫血、腹泻、ALT升高、高血压、淋巴细胞减少、淀粉酶升高、共济失调、面部水肿、低磷血症、失眠和体重增加（各8.3%）。4名患者（33.3%）出现了与治疗无关的严重不良反应，如吞咽困难（16.7%），以及呕吐、疲劳、步态障碍、发热和脑积水等个别症状。没有出现与治疗相关的严重不良反应、剂量减少或因毒性导致剂量调整的情况。仅有一名患者（8.3%）因疾病进展而非药物原因停止治疗[10]。 Dordaviprone展现了令人鼓舞的早期疗效，但这些数据来自相对较小的患者群体，因此其结果的普遍性有待进一步验证。为了巩固证据基础，需要更大规模的随机研究，并延长随访时间以确认其临床效益和长期安全性。此外，还需研究其在儿童及不同人群中的效果，评估潜在的药物相互作用，并纳入真实世界中的疗效和生活质量数据。只有通过全面的研究，才能全面评估该药物的实际治疗价值和安全性。}