Tafasitamab在复发性滤泡性淋巴瘤中的疗效：前景与尚未解决的问题

《Annals of Medicine and Surgery》：Tafasitamab in relapsed follicular lymphoma: promise and remaining question

滤泡性淋巴瘤（FL）患者中tafasitamab-cxix联合来那度胺和利妥昔单抗的III期inMIND试验显示显著延长无进展生存期（PFS 22.4 vs 13.9个月，HR 0.43），但需注意样本选择偏倚、随访时间不足及潜在感染和 neutropenia风险。未来需验证总体生存期（OS）获益及与CAR-T、CD20双特异性抗体等后续疗法的联用方案。

　　

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淋巴瘤是一种淋巴系统的癌症，起源于名为淋巴细胞的白细胞失去控制地增殖。滤泡性淋巴瘤（FL）起源于生发中心B细胞，通常与特征性的t(14;18)(q32;q21)易位有关，该易位导致BCL2蛋白过度表达，其他反复出现的突变（如EZH2、KMT2D和CREBBP）也参与了其发病机制^{[1, 2]}。FL是最常见的惰性淋巴瘤类型。大约80-85%的患者在疾病晚期才出现症状，需要接受全身性治疗。尽管该疾病进展缓慢且对治疗反应良好，使许多患者能够长期生存，但FL仍存在持续复发的风险，目前仍被视为无法根治的疾病^{[2, 3]}。近年来，复发性和难治性FL的治疗方法取得了快速进展。虽然化疗一直是主要治疗手段，但创新靶向疗法、免疫调节剂和免疫治疗的兴起正在重塑治疗模式^[4]。本文符合《TITAN指南》中关于在医疗保健领域使用人工智能时应保持透明度的要求^[5]。 2025年6月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）基于inMIND三期试验的结果，批准了tafasitamab-cxix用于治疗复发性或难治性FL^{[6, 7]}。这项随机、双盲、安慰剂对照的研究招募了548名患者，他们分别接受tafasitamab-cxix或安慰剂联合来那度胺和利妥昔单抗的治疗。中位随访时间为14个月后，tafasitamab显著延长了无进展生存期（PFS，22.4个月对比13.9个月；风险比HR 0.43），并提高了总体缓解率^[7]。由于FL属于惰性淋巴瘤，这些PFS的改善可能不会直接转化为总体生存期（OS）的益处，且OS数据尚不成熟，因此需要更长时间的随访。试验人群的中位年龄约为64岁，其中44%的患者之前接受过至少两种治疗，32%的患者对之前的抗CD20治疗产生耐药性——这些因素可能限制了该结果的普遍性^[7]。 tafasitamab-cxix是一种经过Fc工程改造的抗CD19单克隆抗体，通过增强ADCC效应和吞噬作用发挥B细胞毒性^[8]，并在inMIND试验中进行了临床研究^[7]。虽然CD19是FL的一个有吸引力的治疗靶点，但其表达情况可能会影响后续基于CD19的疗法的效果。与CAR-T或CD19双特异性疗法不同，tafasitamab的作用是短暂的，这可能允许患者在后续接受CD19靶向治疗时避免长期免疫抑制。在inMIND试验中，tafasitamab的给药剂量为12 mg/kg，连续使用12个周期，与来那度胺和利妥昔单抗联合使用^[7]。 inMIND试验的局限性在于其研究人群的选择性和相对较短的随访时间，这限制了对其长期效果及安全性评估的准确性^[7]。该试验排除了患有3B级FL或中枢神经系统受累的患者，从而影响了结果的普遍性。现实世界中的tafasitamab-来那度胺治疗队列（例如德国/奥地利的L-MIND资格评估研究）通常包含更多合并症患者或经过多次治疗的患者；在这些队列中，仅有约37%的患者符合L-MIND的纳入标准^[9]。来自DLBCL队列的现实世界数据表明，许多患者在接受tafasitamab治疗后仍保持CD19表达，但针对FL的特异性证据有限，需要进一步研究^[10]。随着CAR-T和CD20双特异性抗体在FL治疗中的广泛应用，明确CD19和CD20靶向疗法的最佳使用顺序将变得至关重要，因此需要进行比较研究。 inMIND试验中观察到了严重的不良事件（32-36%，尤其是感染（约24%）和3级或以上的中性粒细胞减少症（40-50%）^[7]；产品说明书还提供了更多关于安全性的信息^[8]。探索性分析显示，tafasitamab可能带来的临床益处不仅限于延长PFS，还包括更长的下次治疗时间（中位下次治疗时间未达到约28-29个月）和生活质量的改善（如整体健康评分提高、症状负担减轻）；这些发现尚处于初步阶段，需要通过更长时间的随访来验证^[7]。 tafasitamab-cxix能够改善复发性/难治性FL的疾病控制，并在与来那度胺和利妥昔单抗联合使用时增强治疗效果。然而，鉴于随访时间较短、研究人群的选择性以及OS数据尚不成熟，仍需谨慎解读试验结果。下一步的关键措施包括：（1）进一步完善inMIND试验的OS和安全数据；（2）通过前瞻性真实世界登记研究评估其在更广泛人群中的有效性和安全性；（3）开展转化研究和序列分析，以明确其对后续CD19靶向疗法（包括CAR-T和CD20双特异性抗体）的影响。