FDA批准brensocatib：非囊性纤维化支气管扩张症治疗领域的重大突破

《Annals of Medicine and Surgery》：FDA approval of brensocatib: a new therapeutic breakthrough in non-cystic fibrosis bronchiectasis

非囊性纤维化支气管扩张（NCFB）由中性粒细胞异常激活引发，传统治疗缺乏针对炎症机制。brensocatib作为首个获批的DPP-1抑制剂，通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶释放，在临床试验中显著降低急性加重率（延长期达134天 vs. 67天），且安全性良好（皮肤/牙龈副作用为主）。研究提示其可能成为NCFB治疗新范式，但需更多长期及特殊人群数据支持。

　　

非囊性纤维化支气管扩张症是一种以气道（尤其是支气管）永久性异常扩张为特征的疾病。这种呼吸系统疾病源于中性粒细胞引发的支气管炎症、呼吸道频繁的细菌感染以及持续的肺损伤，最终导致持续咳嗽、痰液（常含血液）、呼吸急促、疲劳、反复的上呼吸道感染和咳血等症状^[1]。最近的一项荟萃分析涵盖了15项先前的研究，报告了全球支气管扩张症的患病率，涉及超过4.37亿人。分析显示，全球成人支气管扩张症的患病率约为每10万人中有680例（95%置信区间：634–727例/10万人）。各地区患病率存在差异，美国约为每10万人中有478例，韩国为每10万人中有886例，中国为每10万人中有759例，这凸显了支气管扩张症在全球范围内的严重性^[2]。本文的撰写遵循了TITAN 2025检查清单^[3]。 历史上，非囊性纤维化支气管扩张症的治疗方法包括长期使用抗炎药物、黏液溶解剂来分解黏液并清理气道、口服和静脉注射抗生素以减少细菌感染和病情加重、吸入性支气管扩张剂和皮质类固醇来缓解气道阻塞，以及在肺损伤严重时进行肺手术。然而，这些方法均未针对导致该疾病病理生理机制的中性粒细胞异常活性^[4]。这凸显了需要开发能够有效减少中性粒细胞引起的肺组织损伤的抗炎疗法，同时不会导致免疫抑制或促进患者对抗微生物药物的耐药性。 在中性粒细胞炎症相关的疾病（如慢性阻塞性肺疾病和非囊性纤维化支气管扩张症）中，中性粒细胞的功能障碍会导致其在肺组织中的过度活跃，从而释放出中性粒细胞弹性蛋白酶等中性粒细胞丝氨酸蛋白酶。这一过程会破坏正常的纤毛功能，引发气道炎症，并损害肺的气道上皮。痰液中中性粒细胞弹性蛋白酶水平的升高表明支气管扩张症的严重程度和进展，与更高的病情加重率和逐渐下降的肺功能相关^[5]。传统上，人们使用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂和磷酸二酯酶4抑制剂来应对肺组织中的中性粒细胞炎症，但由于其不良的全身副作用，效果有限^[6]。 在当前面临诸多挑战的情况下，美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了brensocatib作为首个DPP-1抑制剂，这标志着非囊性纤维化支气管扩张症治疗的重大进展。brensocatib是一种每日服用一次的口服药物，可选择性抑制二肽基肽酶1（DPP-1）。作为一种二肽基抑制剂，它在中性粒细胞在骨髓中成熟过程中干扰中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶）的激活，从而降低中性粒细胞弹性蛋白酶水平并直接减轻气道中的中性粒细胞炎症。正如Papillon–Lefèvre综合征所证明的那样，brensocatib不会显著抑制免疫功能，因为在该综合征中，DPP-1突变会导致中性粒细胞丝氨酸蛋白酶活性降低，但不会引发免疫缺陷^[7]。 brensocatib的临床开发经历了随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。二期Willow试验是一项双盲随机安慰剂对照研究，招募了256名在过去一年内至少发生过两次病情加重的非囊性纤维化支气管扩张症患者。使用brensocatib的患者首次病情加重的时间显著延长（134天，而安慰剂组为67天）。此外，brensocatib组的年化病情加重率也低于安慰剂组。值得注意的是，brensocatib还能降低痰液中的中性粒细胞弹性蛋白酶活性。在Papillon–Lefèvre综合征患者中，报告的轻微副作用包括类似角化过度和轻度牙周病的皮肤变化^[8]。 三期ASPEN试验表明，口服brensocatib能有效减少肺部病情加重，并改善肺功能，同时显示出良好的安全性和轻微的副作用，如头痛、皮疹和轻微的上呼吸道感染^[9]。该试验还显示，患者的生活质量指标有所提高（通过St. George’s呼吸问卷评估）。这表明该药物不仅可用于控制疾病、缓解症状和抑制炎症，还能改善日常生活功能^[10]。然而，ASPEN三期试验的局限性在于其开展时正值COVID-19大流行期间，可能导致患者群体中重症患者比例较高。尽管青少年组的结果与成人组一致，但样本量较小，因此难以得出明确结论。此外，该试验旨在评估整个患者群体，而非识别不同亚组之间的治疗效果差异^[9]。 与传统的治疗方法相比，brensocatib具有多种优势。作为一种特定的可逆DPP-1抑制剂，它专门针对气道内的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的上游激活机制。其安全性良好，常见的副作用（如皮肤和牙周变化）较为轻微且易于管理。此外，brensocatib降低痰液中中性粒细胞弹性蛋白酶的作用是一个重要的药效学指标，将靶向治疗与临床改善直接联系起来，这是早期治疗方法所不具备的^[8]。与长期使用大环内酯类和抗生素不同，brensocatib不属于抗生素类药物，不会促进抗菌药物的耐药性^[11]。 研究参与者中报告的最常见副作用包括皮疹、角化过度、皮肤干燥、牙龈和牙周健康变化、上呼吸道感染、头痛、血压升高以及肝酶水平轻微升高。罕见副作用包括脱发和非黑色素瘤皮肤癌。在服用brensocatib期间应避免接种减毒活疫苗。brensocatib的长期安全性需要在未来的临床试验中进一步研究，以了解其长期使用的效果。此外，还需要更多研究来评估brensocatib在孕妇、哺乳期妇女以及12岁以下儿童中的疗效和安全性^[12]。 总之，brensocatib在管理中性粒细胞驱动的气道疾病方面取得了显著进展。其良好的安全性、创新的机制、丰富的临床研究证据以及无抗生素耐药性使其成为治疗非囊性纤维化支气管扩张症的理想选择。尽管如此，仍需开展更多试验和临床研究，并推动全球范围内的应用，以开启一个利用中性粒细胞调节疗法的新时代，造福全球患者。