老年糖尿病患者中的血红蛋白A1c达标时间、死亡率及糖尿病并发症

《BMJ Open Diabetes Research & Care》：Hemoglobin A1c time-in-range, mortality, and diabetes complications in older adults with diabetes

A1c时间在目标范围内（TIR）与老年糖尿病患者的死亡率及心血管事件风险负相关，工具变量法验证了其因果关联。

　　
该研究针对65岁以上糖尿病患者的长期预后，创新性地提出A1c时间稳定度（A1c TIR）作为临床评估指标，并验证了其与主要不良结局的关联性。研究采用双中心回顾性队列设计，整合美国退伍军人事务部（VA）和凯撒永久医疗（KP）两大医疗系统的数据，覆盖2004至2018年间386,287名VA患者和24,885名KP患者。所有患者均完成至少四项A1c检测，并基于个体化生存预期和并发症严重程度设定动态目标范围（6.0%-9.0%）。通过电子健康记录追踪，计算每名患者3年基线期A1c水平处于目标范围的时间占比（TIR），并进一步将TIR细分为四个方向性指标：时间在目标范围内（TIR）、时间低于目标（TBR）、时间高于目标（TAR）及混合状态。

核心发现显示，VA和KP患者群体中，TIR低于20%的亚组呈现显著预后风险。在VA队列中，TIR<20%患者全因死亡率风险较TIR≥80%组高出22%（HR=1.22），心血管事件风险增加10%（HR=1.10）。IV模型（利用Clinician A1c TIR作为工具变量）的稳健性分析进一步确认这一关联，提示传统回归模型可能低估了混杂因素的影响。特别值得注意的是，TBR（≥60%时间低于目标）与TAR（≥60%时间高于目标）均对死亡风险产生负面影响，其中VA患者TBR每增加1%相当于全因死亡率增加1.2%（95%CI 1.19-1.23），而TAR每增加1%则导致死亡率上升1.1%（95%CI 1.07-1.13）。KP队列虽未观察到微血管并发症的显著关联，但其心血管风险仍呈现剂量反应关系（HR=1.36）。

研究创新性地采用动态目标范围设定机制，区别于传统静态的A1c管理策略。通过整合DCSI并发症严重指数（评分0-13）和Elixhauser共病指数（评分0-28），实现个体化治疗目标。这种动态调整机制可解释为何在VA患者中，微血管并发症风险（HR=1.03）未达统计学显著水平，可能与VA队列中老年男性患者普遍存在肾功能衰退基础有关。IV模型通过分离诊所层面的系统性偏差（如不同医生对目标范围的执行差异），有效控制了约42%的潜在混杂因素（F值>400），证实A1c稳定性本身具有独立预后价值。

临床启示方面，研究颠覆了"低A1c=好预后"的固有认知。当A1c持续低于目标范围（如TBR≥60%）时，可能反映患者存在过度治疗或肝肾功能异常，反而增加心血管风险。而TAR≥60%则提示血糖控制不稳定，可能加剧代谢紊乱。这种双向风险提示临床需建立更精细的血糖管理策略，避免机械追求A1c达标率而忽视个体化治疗。

方法学贡献体现在构建A1c稳定性评估体系：首先通过实验室数据插值计算每日A1c值，其次动态更新目标范围（每年调整），最后采用四维分类（TIR/TBR/TAR/混合）替代传统二分法。这种多维评估使医生能更精准识别高风险亚群，例如VA队列中TBR≥60%且TAR≥60%的混合型患者，其全因死亡率达到HR=1.41（95%CI 1.30-1.53）。

研究局限性包括样本选择偏倚（A1c检测频率与疾病严重程度正相关）、未考虑新型降糖药（如SGLT-2i）的影响，以及无法量化患者自我管理行为（如饮食记录、运动监测）的调节作用。未来研究需通过前瞻性队列验证动态目标调整的长期效果，并探索CGM数据与A1c TIR的互补应用。

该成果为老年糖尿病管理提供了新范式：A1c TIR不仅反映血糖控制水平，更包含疾病动态信息。临床实践中，建议将TIR纳入风险评估体系，当TIR<60%时需启动多学科会诊，重点排查药物不良反应、肝肾功能异常或非 adherence（依从性）问题。同时，需建立基于TIR的分层管理策略，对TBR和TAR分别采取强化监测和调整治疗方案的干预措施，这或将成为《2023年老年糖尿病管理指南》的重要更新方向。