基于肿瘤微环境分子亚型优化肝细胞癌脊柱转移患者预后评估：传统评分系统的精准化革新

《Clinical and Experimental Medicine》：Prognostic value of tumor microenvironment-based molecular subtypes in hepatocellular carcinoma patients undergoing surgery for spinal metastases: refining conventional scoring systems

本研究针对肝细胞癌（HCC）脊柱转移患者预后评估不精准的临床难题，探讨了肿瘤微环境（TME）分子亚型（免疫炎症型、免疫排斥型、免疫荒漠型）的预后价值。研究发现TME亚型是独立的生存决定因素，将其与修订版Tokuhashi评分等传统系统结合，可显著提升1年生存预测准确性（AUROC>0.92），为脊柱转移瘤的个体化治疗决策提供了重要的生物学依据。

　　

肝细胞癌（HCC）是中国乃至全球范围内一种高发且致命的恶性肿瘤，尤其当疾病进展至发生远处转移时，患者的预后往往极差。在肝细胞癌的诸多转移部位中，脊柱是最常见的骨转移靶点之一，高达87.5%的骨转移患者会累及脊柱。脊柱转移瘤可导致病理性骨折、脊髓压迫和剧烈疼痛等严重的骨骼相关事件（SREs），严重损害患者的神经功能和生活质量。对于这部分患者，外科手术是缓解症状、重建脊柱稳定性的重要手段。然而，是否对患者进行手术干预，临床医生高度依赖一些传统的预后评分系统，例如修订版Tokuhashi评分、新英格兰脊柱转移评分（NESMS）等，来评估患者的预期生存期和手术获益。

但这些传统的评分系统主要基于临床和影像学参数，存在明显的局限性。它们未能纳入反映肿瘤内在生物学特性的关键信息，特别是肿瘤微环境（TME）的分子特征。肝细胞癌具有高度的异质性，其肿瘤微环境，尤其是免疫细胞浸润的状态，深刻影响着肿瘤的进展和对现代系统治疗（如免疫检查点抑制剂）的反应。近年来，研究已将肝细胞癌根据免疫景观分为不同的分子亚型，例如“免疫炎症型”（富含T细胞，对免疫治疗可能更敏感）和“非炎症型”（包括“免疫排斥型”和“免疫荒漠型”，常与免疫抵抗相关）。然而，这些重要的生物学信息如何影响肝细胞癌脊柱转移患者的临床病程，以及能否用于优化现有的预后评估工具，此前尚不明确。

为了解决这一关键问题，研究人员在《Clinical and Experimental Medicine》上发表了一项研究，旨在评估TME分子亚型在接受脊柱手术的肝细胞癌脊柱转移患者中的预后价值，并探索其与传统评分系统结合是否能提升预测的精准度。

为开展此项研究，研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先，他们回顾性地纳入了2009年至2024年间在单一中心接受脊柱手术的117例肝细胞癌脊柱转移患者，构成研究队列。其次，基于术前或术中获取的转移灶组织样本，通过转录组学或免疫组织化学分析，将患者划分为三种TME分子亚型：免疫炎症型、免疫排斥型和免疫荒漠型。第三，计算了每位患者的四种传统预后评分（修订版Tokuhashi评分、改良Bauer评分、NESMS评分和SORG列线图）。最后，利用Kaplan-Meier生存分析、Cox回归模型、时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线以及递归分割分析（RPA）等统计和机器学习方法，系统评估了各评分系统的预测性能以及整合分子亚型后的改进效果。

研究结果

患者特征

研究共纳入117例患者，根据TME亚型分为免疫炎症型（n=39, 33.3%）、免疫排斥型（n=53, 45.3%）和免疫荒漠型（n=25, 21.4%）。基线分析显示，免疫排斥型患者伴有内脏转移、低血红蛋白、低白蛋白和乳酸脱氢酶（LDH）升高的比例显著更高，且肝功能Child-Pugh B级者更多。术后治疗策略也因亚型而异，免疫炎症型患者接受术后免疫治疗和靶向治疗的比例最高。

生存结局

整个队列的中位总生存期（OS）为13.1个月。生存分析显示，不同TME亚型患者的生存期存在显著差异。免疫炎症型患者的预后最好，中位OS为17.2个月，1年生存率高达94.9%；免疫排斥型患者居中，中位OS为12.1个月，1年生存率为54.7%；而免疫荒漠型患者的预后最差，中位OS仅为8.8个月，1年生存率低至28.0%。

预后因素

多变量Cox回归分析证实，TME亚型是一个强大的独立预后因素。与免疫炎症型相比，免疫荒漠型的死亡风险显著增加（调整后风险比aHR=9.52），免疫排斥型的风险也有所升高（aHR=2.30）。此外，术后接受放疗、免疫治疗或靶向治疗也被确定为改善生存的独立保护因素。

预后评分系统的性能

在评估的四种传统评分系统中，修订版Tokuhashi评分在预测1年生存方面表现出最高的判别能力（AUROC=0.726），其次是NESMS评分（AUROC=0.688）。然而，这些模型的预测准确性仍有提升空间。

整合分子亚型提升预测性能

研究的关键发现在于，将TME分子亚型和术后系统治疗（PST）变量纳入传统评分系统后，其预测性能得到了显著提升。例如，修订版Tokuhashi评分的AUROC从0.722提升至整合分子亚型后的0.859，进一步加入术后系统治疗后，AUROC高达0.922。NESMS和改良Bauer评分也呈现出类似的提升趋势。通过递归分割分析构建的决策树，成功地将患者划分为具有明显生存差异的预后亚组，为临床提供了直观的决策辅助工具。

结论与讨论

该研究得出结论，基于肿瘤微环境的分子亚型是肝细胞癌脊柱转移患者生存的重要独立决定因素。传统的预后评分系统虽然有一定价值，但其预测准确性在整合了反映肿瘤生物学的TME亚型和治疗反应信息后，得到了质的飞跃。这一发现具有重要的临床意义。它倡导了一种“生物学增强”的预后评估新范式，即不再仅仅依赖临床病理特征，而是将肿瘤的内在生物学行为和治疗背景纳入考量，从而为实现真正的个体化患者管理，尤其是在制定脊柱转移瘤的局部干预和术后系统治疗策略时，提供了更为精确的依据。

尽管该研究存在回顾性、单中心设计以及样本量相对有限等局限性，但其通过内部 bootstrap 验证证实了模型的稳健性。未来需要在多中心、前瞻性队列中进行外部验证，以推动这种整合生物学标志物的预后模型在临床实践中的广泛应用。总之，这项研究标志着脊柱肿瘤学预后评估向精准医学迈出了重要一步，强调了在癌症治疗日益个性化的时代，预后工具也必须与时俱进，融入分子洞察力，以更好地指导对复杂患者的临床决策。