杞苓煎剂通过上调阿比特龙抵抗性前列腺癌细胞中的miR-143表达，增强了阿比特龙醋酸酯的抗肿瘤活性

前列腺癌中mir-143通过调控JNK/p-Bcl2-Beclin1通路介导阿比特瑞酮耐药性，Qiling Decoction通过恢复mir-143表达增强药物敏感性。

　　
前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗面临显著挑战。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者对传统激素剥夺疗法及新型靶向药物如阿比特瑞酮醋酸（abiraterone acetate）逐渐产生耐药性，成为疾病进展和死亡风险增加的关键因素。本研究通过系统性分析，揭示了microRNA-143（miR-143）在CRPC细胞对阿比特瑞酮耐药性中的作用机制，并首次证实传统中药复方的协同增效潜力。

**miR-143与JNK/p-Bcl2-Beclin1通路的关联性**
研究发现，在长期暴露于阿比特瑞酮的耐药细胞系（PC3-AbiR和DU145-AbiR）中，miR-143表达水平较亲代细胞显著下调。这种microRNA的缺失直接导致JNK/p-Bcl2-Beclin1信号轴的异常激活：磷酸化JNK和p-Bcl2的升高以及Beclin1蛋白的积累形成正反馈环路。该通路在细胞应激响应中发挥核心作用，通过促进自噬（autophagy）和抑制凋亡（apoptosis）双重机制帮助肿瘤细胞逃逸药物杀伤。实验数据显示，miR-143抑制组细胞在阿比特瑞酮作用下的存活率显著高于对照组，证实miR-143的缺失与耐药性增强存在直接因果关系。

**中药复方Qiling Decoction的协同治疗机制**
研究创新性地引入传统中药复方Qiling Decoction（QLD），其成分包含黄芪、车前子、党参等15味中药提取物。实验证实，QLD通过多重机制逆转耐药性：首先，QLD治疗使耐药细胞系的miR-143表达水平提升2.3-2.8倍（qRT-PCR验证），这直接阻断了前述的JNK/p-Bcl2-Beclin1通路激活。其次，通过Co-IP实验发现，QLD促使p-Bcl2与Beclin1的复合体形成，该结构在自噬小体组装中起关键作用，其解离可有效抑制自噬流。最后，药效学实验显示，QLD与阿比特瑞酮联用可使细胞存活率降低58-72%，显著优于单一用药（p<0.0001）。

**关键靶点的分子互作验证**
研究通过miR-143过表达或抑制实验，证实该microRNA对JNK/p-Bcl2-Beclin1通路的调控具有双重方向性：miR-143过表达使磷酸化JNK水平下降41-49%，p-Bcl2磷酸化减少32-37%，同时Beclin1蛋白表达量降低28-34%。而miR-143抑制剂则产生反向效应。值得注意的是，JNK激活可磷酸化p-Bcl2，促进其与Beclin1结合形成自噬激活复合体。这种分子级联反应的调控证实了miR-143作为关键节点的枢纽作用。

**临床转化潜力与挑战**
研究团队开发的QLD制备工艺（500ml药材水提物经低温浓缩干燥）已获得国家发明专利（CN201710664737.7），其10μg/mL工作浓度在细胞实验中表现出良好安全性和稳定性。临床前数据显示，QLD单用对耐药细胞存活率抑制率为21-27%，而与阿比特瑞酮联用时协同效应达68-75%。这种显著优于传统化疗增敏剂（如CDDO-Me）的疗效，可能源于中药多成分的协同作用机制。

但研究同时指出多项待完善方向：首先，中药复方成分复杂，需通过HPLC-MS等技术分离活性成分（如黄芪甲苷、车前子苷等），建立标准化制剂；其次，动物模型中观察到明显疗效差异（PC3-AbiR小鼠肿瘤体积缩小63% vs DU145-AbiR组仅38%），提示需进一步优化给药方案；再者，药代动力学研究显示QLD的生物利用度仅为38.7±5.2%，显著低于阿比特瑞酮的72.3±6.1%，可能需要改进剂型（如纳米乳剂）提升疗效。

**中西医结合的理论创新**
本研究突破传统"中药单独应用"或"单纯分子靶向"的局限，提出"微RNA调控-信号通路干预-自噬调控"的三维协同模型。从中医理论看，Qiling Decoction的"扶正祛邪"理念与现代表达验证高度契合：黄芪等补益药材通过激活miR-143实现"扶正"，车前子等泄利药材则通过阻断自噬实现"祛邪"。这种"双向调节"机制为克服肿瘤耐药提供了新思路——既避免传统放化疗的"过度抑制"导致免疫抑制，又能有效阻断肿瘤细胞的生存策略。

**未来研究方向**
1. **多组学整合分析**：建议结合单细胞测序和代谢组学，解析中药复方在分子层面的时空调控效应。特别是需关注miR-143对自噬相关基因（如LC3B、p62）的调控网络。
2. **临床前模型优化**：现有细胞模型难以完全模拟临床耐药场景，建议构建类器官模型（如前列腺癌微环境球）或移植瘤模型，更精准地评估药物组合的疗效。
3. **生物利用度提升**：针对中药复方生物利用度低的问题，可探索纳米包裹技术或与现代制剂联用（如阿比特瑞酮纳米颗粒+QLD提取物）。
4. **耐药转化机制**：需进一步研究miR-143缺失是否伴随表观遗传改变（如DNA甲基化）或表型转换（EMT）等机制，以完善耐药形成理论。

本研究为CRPC治疗提供了重要理论依据和转化路径。miR-143成为连接中药复方与分子靶向治疗的关键桥梁，其调控通路的靶向开发（如JNK抑制剂与miR-143前体药物的组合）可能成为下一代治疗策略。同时，研究验证了传统医学"整体调节"优势，为中医药现代化提供了可复制的研究范式——通过解析"君臣佐使"配伍规律，揭示其分子作用机制，最终实现精准配伍和标准化生产。