骨钙素水平与老年女性衰弱综合征的关联：一项基于人群的队列研究

《Aging Clinical and Experimental Research》：Osteocalcin and frailty among older women

本研究针对老年女性衰弱综合征的早期识别与干预难题，聚焦骨源性蛋白——骨钙素（OC）与衰弱的内在联系。研究团队对999名75岁社区老年女性进行分析，发现低血清总骨钙素水平与更高的衰弱风险显著相关（ORadj2.55），且该关联独立于骨转换标志物PINP和CTX。结果表明骨钙素可能作为超越骨骼代谢的、反映多系统生理失调的潜在生物标志物，为衰弱机制研究和早期预警提供了新视角。

　　

随着全球人口老龄化的加剧，衰弱综合征作为一种重要的老年综合征，日益受到关注。衰弱是老年人生理储备下降、多系统功能失调的状态，表现为对应激源脆弱性增加的不良健康结局风险增高，如跌倒、骨折、失能甚至死亡。然而，衰弱的病理生理机制复杂，其早期识别和干预仍面临挑战。与此同时，骨骼不再仅仅被视为身体的支架结构，骨骼与肌肉及其他器官的相互作用（即骨肌对话）已成为研究热点。骨骼分泌的活性物质，特别是骨钙素（Osteocalcin），作为一种骨特异性蛋白，传统上被用作评估骨转换的生化标志物。但近年研究发现，骨钙素可能具有更广泛的内分泌功能，参与能量代谢、糖代谢、肌肉功能甚至认知调节等多种生理过程。那么，这个源自骨骼的“信使”是否也与反映多系统功能衰退的衰弱综合征存在关联呢？这正是发表在《Aging Clinical and Experimental Research》上的这项研究试图解答的核心问题。

为了探究骨钙素与衰弱的关系，研究人员利用了骨质疏松症前瞻性风险评估（OPRA）队列的数据。这是一个基于人群的纵向研究，纳入了瑞典马尔默地区在1995年至1999年间年满75岁的社区居住女性。在基线时，共有1044名女性参与了全面评估，包括身体性能测试、生活方式问卷和广泛的生化分析。本研究最终分析了999名同时拥有骨钙素测量值和衰弱指数（FI）数据的女性。研究人员测量了血清总骨钙素（tOC）水平，并使用基于“缺陷累积”模型的衰弱指数对参与者进行评估。该指数包含了肌肉力量、户外活动时间、步速、步数、平衡能力、炎症标志物（如C反应蛋白）、肾功能、活动能力、糖尿病、癌症/严重疾病、影响平衡的疾病、多药共用（Polypharmacy）和自评跌倒风险等13个变量。统计分析采用了逻辑回归和线性回归模型，并进行了多项敏感性分析以验证结果的稳健性。

低血清骨钙素水平与衰弱风险增加相关

研究结果显示，血清骨钙素水平与衰弱状态存在显著的J形关联，但衰弱风险在骨钙素水平最低的个体中最高。将骨钙素水平按五分位数分组后（Q1最低，Q5最高），Q1组女性的衰弱患病率为36%，显著高于Q5组的23%（绝对差异13%）。逻辑回归分析表明，在调整了体重指数（BMI）、维生素D（s-25(OH)D₃）、吸烟状况和基于胱抑素C的估算肾小球滤过率（eGFR）后，与骨钙素水平最高的Q5组相比，Q1组女性患衰弱的优势比（OR）为2.55（95%置信区间CI 1.46-4.44）。更重要的是，即使进一步调整了反映骨形成的标志物血清I型前胶原N-端前肽（s-PINP）和反映骨吸收的标志物血清I型胶原交联C-末端肽（s-CTX）后，这种关联依然显著（OR 2.50， 95% CI 1.11-5.61）。线性回归分析也支持这一结果，表明骨钙素水平与衰弱指数呈负相关。

低骨钙素水平女性的衰弱特征

为了深入理解骨钙素与衰弱关联的内在特征，研究人员进一步分析了骨钙素水平与衰弱指数各个组成部分的关系。结果发现，与骨钙素水平最高的Q5组女性相比，Q1组（骨钙素水平最低）的女性表现出更差的步行功能，包括更慢的步速和完成步行测试需要更多的步数。此外，Q1组女性有更高水平的炎症（更高的p-CRP），患有糖尿病（18% vs 3%）和存在多药共用（服用≥5种药物，29% vs 17%）的比例也显著更高。然而，有趣的是，组间在肌肉力量（膝关节伸展力量）方面并未发现显著差异。

研究结论与意义

这项研究表明，在75岁的社区老年女性中，循环中较低水平的骨钙素与较高的衰弱风险独立相关，且这种关联不能完全由骨转换率的差异来解释。这提示骨钙素可能通过骨骼代谢以外的途径参与衰弱的病理生理过程，例如其与糖代谢、炎症状态等的已知关联。本研究首次将骨钙素与综合性的衰弱综合征联系起来，为理解衰弱的多系统生物学基础提供了新的视角。骨钙素有望成为一个潜在的、易于测量的生物标志物，用于识别处于衰弱高风险状态的老年人。然而，骨钙素与衰弱之间呈现的J形关系（即最高骨钙素水平组衰弱风险也有轻度回升）提示其间的生物学机制可能较为复杂，需要未来研究进一步阐明。此外，本研究作为横断面研究，无法确定骨钙素与衰弱之间的因果关系，纵向研究将有助于揭示其时间顺序和预测价值。总之，这项研究开辟了一个新的探索方向，即骨骼内分泌功能在老年衰弱中的作用，为未来开发针对衰弱的预防和干预策略提供了潜在的生物学靶点。